Головная боль, связанная с избыточным применением лекарств: диагностика и лечение

Введение

Головная боль, связанная с избыточным применением лекарственных препаратов (MOH), рассматривается как вторичная головная боль. В разделе 8.2 Международной классификации головных болей 3-го издания (ICHD-3) она определяется как «головная боль, возникающая ≥15 дней в месяц у пациента с ранее существовавшим первичным головным болевым расстройством и развивающаяся вследствие регулярного избыточного применения препаратов для купирования острой или симптоматической головной боли — ≥10 или ≥15 дней в месяц в зависимости от препарата — на протяжении более 3 месяцев» (таблица 1).¹ Обычно MOH уменьшается или разрешается после отмены чрезмерно используемого препарата. Считается, что она является одной из частых причин формирования хронической мигрени.

ICHD-3 — International Classification of Headache Disorders, Third Edition.

Хроническая головная боль, связанная с чрезмерным использованием комбинированных анальгетиков, впервые была описана в немецкоязычной литературе в начале XX века у швейцарских рабочих часовых фабрик, широко применявших комбинированные анальгетики с фенацетином. Хроническая головная боль развивалась почти у 30% таких работников.² В США специалисты по головной боли в то время, вероятно, не были знакомы с этими наблюдениями, поскольку публикации не выходили на английском языке.

В 1930-е годы в США было признано, что применение эрготаминсодержащих препаратов для купирования мигрени может провоцировать хроническую головную боль. Такие осложнения были хорошо известны специалистам по головной боли. Lennox, O’Sullivan, Graham, Friedman, а позднее Peters и Horton описывали осложнения применения эрготамина при мигрени.² Постепенно и другие анальгетики, первоначально использовавшиеся в комбинации с эрготамином, стали рассматриваться как самостоятельные возможные причины MOH.³ В 1980-е годы Rapoport,⁴ Saper⁵ и другие подробно описали состояние, которое тогда называли «рикошетной головной болью, вызванной анальгетиками».^6,7 Затем появились рекомендации по лечению, а в последующие 20 лет число публикаций по этой теме резко увеличилось.

В первой классификации 1988 года для постановки диагноза требовалось ежедневное применение препарата для купирования приступа. MOH тогда называли «головной болью, вызванной хроническим употреблением вещества или воздействием вещества» и отделяли от головной боли отмены. В тот период и эрготаминсодержащие препараты, и опиоиды признавались возможной причиной как головной боли отмены, так и MOH.

В 2004 году были добавлены дополнительные описательные признаки и предпринята попытка охарактеризовать саму головную боль при MOH. В 2005 году характеристики головной боли исключили, а также добавили подтип MOH, связанный с сочетанным применением нескольких препаратов для купирования приступа. В приложении к критериям 2005 года было исключено требование обязательного улучшения после прекращения чрезмерного применения препарата — это требование ранее позволяло устанавливать диагноз только ретроспективно. Эрготамин был исключён из перечня препаратов, вызывающих головную боль отмены; в нём сохранились кофеин и опиоиды, а также был добавлен эстроген. Изменения 2018 года подчеркнули обязательное наличие у пациента исходного первичного головного болевого расстройства.

Определение и терминология

MOH и хроническая мигрень — тесно взаимосвязанные понятия, и их обсуждение осложняется тем, что критерии обоих состояний неоднократно менялись.⁸ В первоначальной классификации ICHD единственной категорией, позволявшей описать ежедневную головную боль, была хроническая головная боль напряжения, что не соответствовало большинству пациентов с ежедневной головной болью в клинической практике. В критериях Silberstein–Lipton 1994 года были выделены четыре варианта ежедневной головной боли, каждый из которых мог сопровождаться или не сопровождаться лекарственным абузусом: трансформированная мигрень, хроническая головная боль напряжения, hemicrania continua и новая ежедневная персистирующая головная боль.^9,10

Термин «трансформированная мигрень» впоследствии был отвергнут, и в 2004 году ICHD ввела понятие хронической мигрени как осложнения мигрени. Однако первоначально ограничительный критерий, требовавший наличия мигренозной симптоматики в течение 15 дней в месяц, по-прежнему мешал корректной классификации большинства пациентов с ежедневной головной болью.¹¹ Последующие изменения повысили практическую ценность ICHD для диагностики хронической мигрени.

Одновременно менялась и классификация MOH, которая сама по себе включает концепцию ежедневной головной боли. В ICHD MOH (раздел 8.2) всегда отделялась от головной боли отмены (раздел 8.3), главным образом по времени возникновения симптомов. Головная боль отмены возникает в течение нескольких часов после прекращения приёма причинного препарата и уменьшается после повторной дозы, тогда как MOH представляет собой более длительную головную боль, развивающуюся на фоне продолжающегося чрезмерного применения препарата. Эрготамин первоначально относился к причинам обоих состояний; позже его исключили из раздела головной боли отмены, но сохранили в перечне причин MOH.

Ранее использовались термины «рикошетная анальгетическая головная боль», «головная боль отмены» и «лекарственно-индуцированная головная боль». Современный термин medication-overuse headache в ICHD-3 выбран как описательный и не предполагает конкретного механизма. Диагностические критерии основаны на частоте применения препаратов для купирования приступа, а не на их дозе.¹

С MOH связывают чрезмерное применение эрготамина, триптанов, простых и комбинированных анальгетиков, включая нестероидные противовоспалительные препараты и препараты с буталбиталом, а также опиоидов (таблица 2). Ключевым фактором риска является именно частота применения. Для простых анальгетиков риск MOH возникает при использовании ≥15 дней в месяц более 3 месяцев. Для большинства других категорий препаратов клинически ориентируются на ограничение применения менее 10 дней в месяц. Кроме того, сочетание различных классов препаратов, каждый из которых сам по себе не применяется чрезмерно, но суммарно используется ≥10 дней в месяц, также может приводить к MOH.

ICHD рассматривает частое и регулярное применение этих препаратов как ключевой фактор развития MOH. При этом их применение по поводу других болевых синдромов у предрасположенного пациента также может индуцировать MOH. Феноменология головной боли вариабельна и со временем может смещаться от мигренозного к головной боли напряжения. Ожидается, что спустя два месяца после прекращения чрезмерно используемого препарата головная боль MOH должна разрешиться, хотя может вновь проявиться исходный тип первичной головной боли. В ICHD-2 подчёркивалось, что избыточное применение лекарств является «безусловно наиболее частой причиной мигренеподобной головной боли, возникающей ≥15 дней в месяц».¹¹

Что касается исходного типа первичной головной боли, головная боль напряжения ассоциируется с лекарственным абузусом реже, чем мигрень, однако MOH может развиваться при обоих состояниях.

Эпидемиология и факторы риска

В 2016 году почти 3 миллиарда людей во всём мире имели одно из головных болевых расстройств — мигрень или головную боль напряжения, а головные боли занимали второе место среди причин лет жизни с инвалидностью.¹² По оценкам, хроническая мигрень встречается у 1,4–3% пациентов с мигренью, и приблизительно половина случаев хронической мигрени может быть связана с MOH.^13,14 В одном шведском исследовании 56% пациентов с хронической ежедневной головной болью демонстрировали избыточное применение лекарств, что соответствовало распространённости собственно MOH около 1,8%.¹⁵

Однако оценки распространённости осложняются методологическими проблемами: различиями дизайна исследований, изменением диагностических критериев, расчётами объёма выборки и положительной прогностической ценностью критериев.¹² Неизвестно, у какой доли людей, формально соответствующих критериям MOH — головная боль плюс лекарственный абузус, — головная боль действительно причинно обусловлена чрезмерным применением препаратов.¹⁶ В анализе Global Burden of Disease 2015 года использовалась оценка распространённости MOH 57,8% среди соответствующей группы, что может быть завышением и вести к нереалистично высокой оценке распространённости.

С 2016 года группа Global Burden of Disease рассматривает MOH как осложнение мигрени или головной боли напряжения и объединяет данные по этим состояниям. В результате головные боли переместились с седьмого места в более ранних оценках на второе место среди причин лет жизни с инвалидностью.¹⁷ У женщин 15–50 лет головная боль в объединённых данных является ведущей причиной лет жизни с инвалидностью.¹⁸

Помимо наличия исходного первичного головного болевого расстройства, к общим факторам риска лекарственного абузуса и MOH относятся женский пол, низкий социально-экономический статус, курение и сопутствующие психические расстройства. Наиболее часто встречаются депрессия и тревога, а в одном исследовании также обсессивно-компульсивное расстройство.¹⁸

Исследование 2022 года показало, что у пациентов с MOH по сравнению с пациентами с эпизодической мигренью и здоровыми лицами чаще выявляется алекситимия — сниженная способность к интроспекции, распознаванию и выражению собственных чувств и эмоций.¹⁹ Это может затруднять различение эмоциональных переживаний и телесных ощущений и при головной боли способствовать неэффективным стратегиям совладания и чрезмерному применению лекарств. Раннее выявление таких особенностей может влиять на тактику: способствовать более раннему назначению препаратов, воздействующих на CGRP и в меньшей степени ассоциированных с MOH, усилению информирования пациента о рисках, более строгому контролю частоты приёма лекарств, более раннему последующему наблюдению и повышению настороженности врача.

Наиболее часто среди отдельных препаратов с MOH связывают триптаны, опиоиды и барбитураты. Однако исследование 2022 года в популяции, не получавшей барбитураты, показало, что наиболее типичным вариантом было одновременное чрезмерное применение нескольких препаратов для купирования приступа, например триптанов в сочетании с неопиоидными анальгетиками.²⁰ Это подтверждает обоснованность введённой в ICHD в 2005 году категории MOH, связанной с несколькими классами препаратов, каждый из которых отдельно не используется чрезмерно.

Клинические проявления, обследование и диагностика

MOH представляет собой ежедневную или почти ежедневную головную боль, которая обычно постепенно развивается у пациента с ранее существовавшим первичным головным болевым расстройством. Нередко пациент отмечает изменение прежнего паттерна головной боли, однако специфического или патогномоничного фенотипа MOH не существует.⁶ Возможно более частое возникновение боли при пробуждении; головная боль нередко сочетается с болью в шее, но в остальном её качество, интенсивность и локализация варьируют. Вероятно, характеристики боли могут зависеть от типа и частоты приёма чрезмерно используемого препарата.²¹

На фоне головной боли часто отмечаются раздражительность, тревога и затруднения концентрации внимания. Пациенты нередко сообщают, что головная боль легко провоцируется даже относительно небольшой психической или физической нагрузкой. Другие симптомы могут отражать побочные эффекты чрезмерно используемого препарата. После очередной дозы препарата для купирования приступа может возникать кратковременное улучшение, однако в целом головная боль относительно резистентна.

Помимо алекситимии, у пациентов с MOH могут выявляться и другие психологические особенности. Значение могут иметь ожидание приступа и страх головной боли, поддерживающие поведение, связанное с чрезмерным приёмом лекарств. Иногда отмечаются обсессивные черты и поведение, напоминающее лекарственную зависимость. У некоторых пациентов могут чаще встречаться черты расстройства личности, проявляющиеся ранними просьбами о дополнительном препарате, несоблюдением ограничений по приёму лекарств и демонстративным болевым поведением.²² Истинная зависимость и аддикция встречаются у части пациентов с MOH, однако, по-видимому, не являются типичными для большинства.

Патофизиология

Патофизиология MOH окончательно не установлена. Одной из фундаментальных проблем остаётся вопрос причинности: приводит ли учащение применения препаратов для купирования приступа к учащению головной боли или, наоборот, учащение и усиление головной боли вынуждает пациента чаще использовать симптоматические препараты. Предполагается, что хроническое лекарственное воздействие на головной мозг может повышать нейрональную возбудимость как в коре, так и в тригеминальной системе, приводя к усилению периферической и центральной сенситизации.²³

В доклинических исследованиях хроническое воздействие опиоидов и триптанов на центральную нервную систему облегчает ноцицептивную передачу в тригеминальной системе и увеличивает частоту корковой распространяющейся депрессии, которая рассматривается как маркер мигренозной активности.²³ Хроническое введение ацетаминофена способно изменять экспрессию серотониновых 5-HT-рецепторов в коре.²³ Клинические электрофизиологические исследования также поддерживают гипотезу о нарушении центральной системы модуляции боли как основе ежедневной головной боли при MOH.²⁴

Большинство функциональных, структурных и метаболических изменений в исследованиях локализуются в мозговой сети обработки боли. МРТ-исследования выявляли уменьшение объёма орбитофронтальной коры и левой средней затылочной извилины у пациентов с MOH по сравнению с контролем.²⁵ В другом исследовании обнаружено уменьшение толщины левой орбитофронтальной коры и, напротив, увеличение объёма серого вещества в периакведуктальном сером веществе, таламусе и вентральном стриатуме.²⁶ Эти данные вновь указывают на дисфункцию систем обработки и модуляции боли.²⁷

Функциональная МРТ демонстрирует снижение активности в «болевой матрице» и уменьшение функциональной связности между орбитофронтальной корой и мозжечком.²⁸ За исключением изменений орбитофронтальной коры, чёрной субстанции и вентральной области покрышки, многие физиологические изменения при MOH считаются обратимыми и уменьшаются после прекращения чрезмерного применения лекарств.²⁹ Нормализация описана в вентромедиальной префронтальной коре, таламусе, островковой и поясной коре, а также теменной коре. Нейрональная гипервозбудимость с усиленной реакцией на внешние стимулы и нарушением габитуации также, по-видимому, уменьшается после отмены.

Для MOH описана и генетическая предрасположенность. Систематический обзор выявил 17 вариантов генов-кандидатов, ассоциированных с MOH; большинство из них связано с белками, экспрессируемыми в дофаминергической системе.³⁰

Исследования также демонстрируют связь MOH с зависимым поведением у части пациентов.³¹ Как отмечалось выше, некоторые пациенты могут иметь психологические и поведенческие характеристики зависимости, особенно при чрезмерном применении опиоидов и барбитуратов.

Лечение

Цель лечения — добиться общего улучшения контроля головной боли. Для этого одновременно решаются две задачи: уменьшение или отмена чрезмерно используемого препарата для купирования приступа и формирование более эффективной профилактической и симптоматической схемы. При этом сохраняются разногласия относительно оптимальной последовательности действий. Следует ли отменять препарат сразу или постепенно? Нужно ли начинать профилактическую терапию немедленно или только после отмены? Как лучше информировать пациента и его близких? Как снизить риск рецидива?

Первым этапом может быть простое объяснение пациенту сущности MOH и необходимости уменьшить или прекратить использование чрезмерно часто принимаемого препарата. Образовательные вмешательства оказались полезными как в общей медицинской практике, так и в неврологическом кабинете и специализированных центрах головной боли. Иногда одного объяснения достаточно, чтобы пациент самостоятельно изменил поведение; если этого не происходит, может потребоваться более структурированная рекомендация временно приостановить или полностью прекратить приём препарата.

Некоторые центры рекомендуют резкую отмену при условии, что тип и доза препарата позволяют сделать это безопасно.³² Пациента следует предупредить, что при резкой отмене в течение примерно 10 дней возможны симптомы отмены, включая тошноту, головокружение и нарушения сна. Однако исследования лечения не выявили значимых различий в эффективности между резкой и постепенной отменой, а многие пациенты сопротивляются рекомендации временно остаться без привычной симптоматической терапии в ожидании улучшения.³³

Убедить пациента пройти через период отмены не всегда просто и по другой причине: расчёты, основанные на доступных данных, показывают, что на одного пациента, которому действительно помогает только отмена, приходится приблизительно трое, которые проходят этот процесс без существенной пользы — и это при условии, что именно лекарственный абузус является причиной головной боли.³⁴ В одном обзоре подчёркнуто, что наблюдательные исследования, призванные доказать причинность MOH, неизбежно осложнены смешением по показанию: невозможно надёжно установить, привело ли учащение симптоматического лечения к головной боли или же изначально рефрактерная головная боль привела к учащению лечения.³⁴

Возникает вопрос, обязательно ли пациенту с MOH вообще полностью прекращать чрезмерно используемый препарат. Этому был посвящён проект Medication Overuse Treatment Strategy (MOTS).³³ MOTS представлял собой многоцентровое прагматическое открытое исследование двух стратегий: оптимизация профилактической терапии с отменой или без отмены чрезмерно используемого препарата. Основной исход — число дней с умеренной или сильной головной болью на 9–12-й неделях. Стратегия без смены или строгого ограничения симптоматического препарата не оказалась хуже стратегии с его заменой и ограничением. Поэтому многие центры, особенно в США, на практике рекомендуют сокращение чрезмерного применения одновременно или последовательно с оптимизацией профилактической терапии.

При любом подходе в период отмены некоторым пациентам требуется поддерживающая или «мостовая» терапия. Она может включать гидратацию, кортикостероиды, нейролептики, транквилизаторы или противорвотные средства.^35,36 В отдельных ситуациях используются короткие курсы ежедневных НПВП — например, напроксен 550 мг дважды в день в течение 2–4 недель — с миорелаксантом или без него; кортикостероиды, например короткая схема снижения преднизона, начинающаяся с 60 мг; внутривенный дигидроэрготамин, вальпроат натрия или прохлорперазин.^35,37,38 Внутривенная терапия требует дневного стационара, инфузионного центра или госпитализации; более опасные варианты отмены, например после высоких доз опиоидов, могут требовать стационарного лечения. В большинстве остальных случаев лечение возможно амбулаторно.

Выбор профилактической терапии при MOH обычно основывается на стандартном лечении предполагаемого исходного первичного головного болевого расстройства. При этом имеются данные о пользе нескольких средств именно в условиях MOH: топирамата, онаботулинумтоксина A и моноклональных антител к CGRP или его рецептору. Исследования топирамата при хронической мигрени показали эффективность и в подгруппе пациентов с MOH.³⁹ Post-hoc анализ исследований онаботулинумтоксина A показал превосходство над плацебо у пациентов с MOH,⁴⁰ хотя другое исследование не выявило преимущества по сравнению с одной только отменой чрезмерно используемых препаратов.⁴¹ Анализы подгрупп с MOH проводились для всех анти-CGRP моноклональных антител, и во всех случаях была показана эффективность.

Важное место занимает биоповеденческое лечение, особенно у пациентов с тревогой, депрессией или обсессивно-компульсивным расстройством. Могут использоваться тренинг релаксации, mindfulness-подходы, биологическая обратная связь, когнитивно-поведенческая терапия, терапия принятия и ответственности и мотивационное интервьюирование. Эти методы могут быть эффективны самостоятельно и способны усиливать эффект медикаментозного лечения.^42,43 Их применение ограничивается доступностью специалистов, необходимостью времени для внедрения и, в зависимости от системы здравоохранения, финансовыми барьерами.

Частота рецидива после успешного лечения MOH может достигать 50%, причём большинство рецидивов происходит в течение первого года.³⁸ К факторам риска относятся исходная головная боль напряжения, более длительный период чрезмерного применения острой терапии до отмены, большее число используемых препаратов и предшествующее применение опиоидов.³⁶ Сопутствующее расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, также может увеличивать риск рецидива.

На основании доказательств и практических соображений предложен алгоритм лечения пациентов с лекарственным абузусом и MOH, учитывающий различия подходов в разных странах.⁴⁴ При неосложнённых случаях наиболее прагматичным считается сочетание профилактической терапии с уменьшением или отменой чрезмерно используемых препаратов.^38,45 Пациенты с сопутствующим расстройством, связанным с употреблением веществ, выраженными психическими расстройствами или применением больших доз потенциально опасных препаратов рассматриваются как сложные случаи и могут нуждаться в более интенсивном ведении.⁴⁶

Алгоритм лечения

Клинические исследования антител к CGRP или его рецептору показали эффективность у пациентов с MOH.⁴⁷ Впоследствии пероральные низкомолекулярные антагонисты CGRP — гепанты римегепант и атогепант — также продемонстрировали эффективность при хронической мигрени и лекарственном абузусе.⁴⁸ Уброгепант, вероятно, может давать сходный эффект, тогда как эффективность ласмидитана у пациентов с MOH пока остаётся неясной.⁴⁹

В целом новые препараты для лечения мигрени потенциально могут изменить саму проблему лекарственного абузуса. По мере их более широкого применения они могут предоставить возможности для купирования приступов с меньшим риском MOH. Уже сейчас переход на такие препараты у пациента с лекарственным абузусом в некоторых случаях может позволить избежать длительного периода полной отмены и связанных с ней симптомов.

Заключение

MOH — достаточно распространённая и поддающаяся лечению вторичная головная боль, связанная с чрезмерным применением препаратов для купирования приступов, которая остаётся недостаточно распознаваемой и приводит к значимой инвалидизации и существенному снижению качества жизни. MOH тесно связана с хронической мигренью, которая также часто остаётся недиагностированной и недостаточно леченной.⁵⁰

Патофизиология MOH включает функциональные нарушения центральных систем обработки и модуляции боли, центральную сенситизацию, а также психологические и биоповеденческие факторы. Лечение направлено одновременно на назначение эффективной профилактической терапии мигрени и уменьшение или прекращение чрезмерного применения симптоматических препаратов. Информирование и обучение как врачей, так и пациентов доказали эффективность в снижении бремени MOH.

Литература