Антиген-специфическая иммунная толерантность при рассеянном склерозе: новое исследование клеточной терапии
В журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) опубликованы результаты исследования фазы Ib новой стратегии антиген-специфической терапии рассеянного склероза. Метод основан на введении собственных эритроцитов пациента, к поверхности которых присоединены пептиды миелиновых белков. Целью исследования была оценка безопасности метода и его способности модифицировать аутоиммунный ответ без системной иммуносупрессии.
Современная болезнь-модифицирующая терапия рассеянного склероза преимущественно воздействует на отдельные популяции иммунных клеток, их пролиферацию, миграцию или взаимодействие с центральной нервной системой.
Альтернативным направлением является формирование антиген-специфической иммунной толерантности — селективного уменьшения патологического иммунного ответа против собственных антигенов при сохранении нормальной иммунной защиты.
Принцип новой терапии
В исследовании использовали аутологичные эритроциты, к поверхности которых присоединяли семь пептидов, происходящих из трёх миелиновых белков: myelin basic protein (MBP), myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) и proteolipid protein (PLP).
В состав терапии входили пептиды MOG1–20, MOG35–55, MBP13–32, MBP83–99, MBP111–129, MBP146–170 и PLP139–154.
После обработки клетки вводили пациенту внутривенно.
Метод использует физиологический путь удаления эритроцитов из кровотока преимущественно макрофагами печени и селезёнки. Представление связанных с эритроцитами антигенов в таком контексте рассматривается как потенциальный механизм формирования иммунологической толерантности.
Исследование фазы Ib
Работа представляла собой открытое исследование ранней фазы с последовательным увеличением дозы. В него были включены 10 пациентов с рассеянным склерозом.
Основными задачами были оценка безопасности и переносимости однократного внутривенного введения аутологичных эритроцитов с присоединёнными миелиновыми пептидами, а также анализ иммунологических изменений после лечения.
Исследование не было предназначено для оценки влияния терапии на частоту обострений, накопление инвалидизации или долгосрочную МРТ-активность.
Однократное введение терапии в исследованном диапазоне доз характеризовалось приемлемой переносимостью. Новых существенных сигналов безопасности, связанных с используемой технологией, выявлено не было.
Антиген-специфические изменения иммунного ответа
После введения терапии проводилось детальное исследование клеточного иммунного ответа, включая single-cell RNA sequencing и функциональный анализ T-лимфоцитов.
Было зарегистрировано увеличение популяций антиген-реактивных CD4-позитивных T-клеток с регуляторным фенотипом и уменьшение провоспалительных клеточных популяций.
Отмечалось снижение CD4-позитивной T-клеточной реактивности в отношении миелиновых пептидов, использованных при изготовлении препарата.
Дополнительно регистрировались изменения, соответствующие усилению регуляторного иммунного ответа, включая увеличение Tr1-клеток и IL-10, а также изменения некоторых популяций моноцитов и дендритных клеток.
Полученные результаты подтверждают возможность индуцировать у пациентов с РС измеримые антиген-специфические иммунорегуляторные изменения после однократного введения миелиновых пептидов, связанных с собственными эритроцитами.
Изменения NfL
В исследовании также оценивали концентрацию нейрофиламентного лёгкого белка — NfL, биомаркера нейроаксонального повреждения.
После лечения было зарегистрировано снижение NfL. Однако небольшое число участников, отсутствие контрольной группы и дизайн исследования не позволяют интерпретировать эту динамику как доказательство нейропротективного или клинического эффекта терапии.
Значение изменений NfL должно быть подтверждено в более крупных контролируемых исследованиях.
Предшествующие исследования антиген-специфической толерантности
Антиген-специфическая терапия при рассеянном склерозе исследуется на протяжении нескольких десятилетий.
Ранее изучались различные способы воздействия на иммунный ответ к миелиновым антигенам: введение отдельных пептидов MBP, ДНК-плазмиды, кодирующие миелиновые белки, липосомальные системы доставки антигенов, а также использование собственных клеток пациента в качестве носителей миелиновых пептидов.
В 2013 году той же исследовательской группой было проведено исследование фазы I, в котором семь миелиновых пептидов присоединяли к аутологичным мононуклеарным клеткам периферической крови. Метод продемонстрировал приемлемую безопасность и дозозависимое уменьшение антиген-специфической T-клеточной реактивности.
Использование эритроцитов позволяет применять другой физиологический путь доставки антигенов и потенциально упрощает технологию по сравнению с получением больших количеств мононуклеарных клеток с помощью лейкафереза.
Ограничения исследования
Исследование включало только 10 пациентов, имело открытый дизайн и не предусматривало контрольную группу.
Поэтому полученные данные не позволяют оценить влияние терапии на частоту обострений, образование новых МРТ-очагов, прогрессирование независимо от обострений (PIRA) или накопление стойкой инвалидизации.
Остаётся неизвестным, насколько продолжительно сохраняется индуцированная иммунная толерантность и потребуется ли повторное введение терапии.
Не определено также, достаточен ли выбранный набор из семи миелиновых пептидов для подавления клинически значимого аутоиммунного ответа у пациентов с различными иммунологическими вариантами РС.
Следующим этапом должны стать более крупные контролируемые исследования с клиническими и МРТ-конечными точками.
Александр Ильвес, к.м.н.
невролог, специалист по демиелинизирующим и аутоиммунным заболеваниям нервной системы
Для меня эта работа интересна прежде всего самой терапевтической концепцией. По исследованию десяти пациентов невозможно судить об эффективности нового лечения, но оно продолжает очень важную линию исследований рассеянного склероза — попытку контролировать заболевание без системной иммуносупрессии.
Современная высокоэффективная терапия РС способна очень хорошо подавлять воспалительную активность. Однако большинство таких препаратов воздействует не только на патологический аутоиммунный ответ, но и на нормальные функции иммунной системы.
При длительной B-клеточной деплеции, например, приходится учитывать риск инфекций, снижение иммуноглобулинов и изменение ответа на вакцинацию. Другие препараты также имеют собственные иммунологические ограничения.
Поэтому идеальная терапия аутоиммунного заболевания должна была бы воздействовать только на патологический иммунный ответ, сохраняя нормальную противоинфекционную и противоопухолевую защиту.
Идея далеко не новая. В определённом смысле одним из первых успешных примеров подобного направления при РС стал glatiramer acetate — Copaxone.
Glatiramer acetate представляет собой смесь синтетических полипептидов, первоначально созданную как модель миелинового белка. Он влияет на антиген-презентацию, взаимодействие с MHC II, свойства антиген-презентирующих клеток и T-клеточный ответ, сдвигая его в более регуляторном направлении.
Это не чистая антиген-специфическая терапия в современном понимании, но концептуально механизм очень близок: не уничтожить иммунные клетки, а изменить характер патологического иммунного ответа.
Лично я считаю Copaxone одним из наиболее безопасных препаратов для длительного лечения РС. Его эффективность значительно ниже, чем у современных высокоэффективных средств, поэтому сегодня он подходит далеко не каждому пациенту. Но отсутствие выраженной системной иммуносупрессии и огромный накопленный опыт применения остаются его важными преимуществами.
Интересно, что ранние исследования Copolymer-1 включали и внутримышечное введение. Сегодня сама идея длительно действующей внутримышечной формы вновь получила развитие: изучается GA Depot — пролонгированный glatiramer acetate в микросферах, предназначенный для введения примерно один раз в месяц.
Параллельно исследовались и более точные способы формирования иммунологической толерантности.
В 1990-е годы проводились исследования внутривенного введения пептидов myelin basic protein, в частности иммунодоминантного фрагмента MBP 82–98.
Такая терапия действительно могла уменьшать специфическую иммунную реактивность против MBP. В отдельных исследованиях иммунологический эффект сохранялся длительно.
Однако последующие крупные клинические исследования MBP-пептидной терапии не подтвердили убедительного влияния на прогрессирование РС.
Это очень важный исторический урок: вызвать иммунологическую толерантность ещё не означает изменить клиническое течение заболевания.
Другой интересной попыткой стала ДНК-вакцина BHT-3009.
Она представляла собой плазмиду, кодирующую полноразмерный человеческий myelin basic protein, и вводилась внутримышечно. В ранних исследованиях отмечалось уменьшение иммунной реактивности против миелиновых антигенов.
Во второй фазе были получены определённые МРТ- и иммунологические сигналы, особенно при меньшей дозе препарата, однако основная конечная точка исследования не достигла статистической значимости, и технология не стала стандартным методом лечения.
Интерес представляло то, что снижение иммунной реактивности наблюдалось не только против самого MBP, но и против других миелиновых антигенов. Это связывали с возможным распространением толерантности — механизмом, который теоретически особенно важен при РС.
В отличие от AQP4-позитивного NMOSD или MOGAD, при рассеянном склерозе мы не имеем единственного известного аутоантигена, определяющего заболевание.
Иммунный ответ при РС значительно сложнее и, вероятно, направлен против множества эпитопов. Более того, их набор может изменяться по мере развития заболевания — происходит так называемый epitope spreading.
Ещё одним направлением была разработка препарата Xemys — липосомальной композиции пептидов MBP, предназначенной для направленной доставки миелиновых антигенов антиген-презентирующим клеткам.
В ранних клинических исследованиях метод характеризовался приемлемой переносимостью и сопровождался иммунологическими изменениями, однако убедительной клинической эффективности также продемонстрировано не было.
Затем появились клеточные технологии.
В 2013 году Lutterotti и коллеги использовали семь миелиновых пептидов, связанных с собственными мононуклеарными клетками пациента. Исследование продемонстрировало возможность уменьшения антиген-специфического T-клеточного ответа.
Однако получение большого количества мононуклеарных клеток требовало лейкафереза и заметно усложняло практическое применение метода.
Нынешняя работа использует те же семь пептидов, но в качестве носителя применяются собственные эритроциты пациента.
Это важно не только технологически.
Организм постоянно удаляет стареющие эритроциты без формирования воспалительного иммунного ответа. Макрофаги печени и селезёнки поглощают эти клетки в физиологически толерогенном контексте.
Исследователи фактически пытаются использовать этот естественный механизм для предъявления иммунной системе миелиновых антигенов как безопасных собственных структур.
В отличие от простого внутривенного введения растворимого пептида здесь меняется не только антиген, но и контекст его презентации иммунной системе.
Именно поэтому результаты клеточного анализа представляют интерес. После терапии было зарегистрировано увеличение антиген-специфических CD4-позитивных клеток с регуляторным фенотипом, повышение Tr1-клеток и IL-10 и уменьшение провоспалительного ответа против использованных миелиновых пептидов.
То есть иммунологический эффект соответствует предполагаемому механизму терапии.
Интерес представляет и зарегистрированное снижение NfL, однако интерпретировать его как доказательство нейропротективного эффекта пока нельзя. Десять пациентов, отсутствие плацебо и ранняя фаза исследования совершенно недостаточны для такого вывода.
Сегодня главная проблема антиген-специфической терапии остаётся прежней: мы умеем продемонстрировать изменения иммунного ответа, но значительно труднее доказать, что этого достаточно для предотвращения новых очагов, обострений, PIRA и накопления инвалидизации.
Кроме того, неизвестно, достаточно ли семи выбранных пептидов для всех пациентов. РС иммунологически неоднороден, и набор значимых аутоантигенов может различаться у разных людей.
Тем не менее сама история развития этого направления представляется мне очень важной.
От glatiramer acetate и внутривенных MBP-пептидов исследования постепенно перешли к ДНК-плазмидам, липосомальным системам доставки, клеточным платформам и теперь к использованию эритроцитов как физиологического носителя антигенов.
Все эти подходы объединяет одна идея: контролировать аутоиммунное заболевание, не подавляя иммунную систему в целом.
На мой взгляд, именно такое направление является одним из наиболее привлекательных для будущего лечения РС.
Если когда-нибудь удастся добиться сопоставимого с современной высокоэффективной терапией контроля заболевания посредством устойчивой антиген-специфической толерантности, это будет качественно иной уровень лечения.
Пациенту не придётся годами подавлять значительные звенья нормального иммунитета. Теоретически иммунная система сможет нормально реагировать на инфекции, вакцинацию и опухолевые антигены, перестав при этом атаковать собственную нервную ткань.
Пока до этого далеко. Нынешнее исследование подтверждает прежде всего безопасность и возможность получения нужного иммунологического ответа.
Но сама последовательность исследований — от Copaxone, MBP-пептидов, BHT-3009 и Xemys до современных клеточных технологий — показывает, что идея иммунологической толерантности при РС не исчезла. Напротив, методы её достижения становятся всё более точными.
Главный вопрос теперь заключается не в том, можно ли вызвать специфическую толерантность у человека, а в том, можно ли сделать её достаточно мощной и длительной, чтобы она действительно контролировала рассеянный склероз без системной иммуносупрессии.
Источники
- Lutterotti A., Ludersdorfer T., Docampo M.J. et al. Treatment of multiple sclerosis with peptide-coupled red blood cells induces antigen-specific T regulatory cells . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2026;123(36):e2614908123. doi:10.1073/pnas.2614908123.
- Lutterotti A., Yousef S., Sputtek A. et al. Antigen-Specific Tolerance by Autologous Myelin Peptide-Coupled Cells: A Phase 1 Trial in Multiple Sclerosis . Science Translational Medicine. 2013;5(188):188ra75.
- Warren K.G., Catz I., Wucherpfennig K.W. Tolerance induction to myelin basic protein by intravenous synthetic peptides containing epitope P85 VVHFFKNIVTP96 in chronic progressive multiple sclerosis . Journal of the Neurological Sciences. 1997;152(1):31–38.
- Bar-Or A., Vollmer T., Antel J. et al. Induction of antigen-specific tolerance in multiple sclerosis after immunization with DNA encoding myelin basic protein in a randomized, placebo-controlled phase 1/2 trial .
- Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis . Neurology. 1995;45(7):1268–1276.
