Исследования CAR-T при рассеянном склерозе приостановлены после трёх летальных осложнений

Александр Ильвес, к.м.н.
невролог, специалист по демиелинизирующим и аутоиммунным заболеваниям нервной системы

Эту новость легко интерпретировать слишком примитивно: «CAR-T оказалась опасной». Я думаю, что такой вывод был бы неправильным.

CAR-T — это не один препарат и даже не один метод лечения. Это целая технологическая платформа, внутри которой могут существовать биологически очень разные продукты.

Чтобы понять произошедшее, сначала необходимо представить, что такое CAR-T.

У пациента забирают собственные T-лимфоциты и генетически добавляют им искусственный рецептор — chimeric antigen receptor. Этот рецептор позволяет T-клетке распознавать заранее выбранную мишень без обычного механизма презентации антигена через HLA.

Для аутоиммунных заболеваний наиболее распространённой мишенью сегодня является CD19. CAR-T-клетка обнаруживает CD19-позитивную B-клетку, активируется, уничтожает её и одновременно способна размножаться.

И в этом заключается принципиальное отличие от обычного моноклонального антитела.

Ocrelizumab или rituximab — это молекула лекарства. CAR-T — это живая популяция активированных цитотоксических клеток, которая после введения может экспансироваться внутри организма.

Именно поэтому две CAR-T-терапии, направленные на один и тот же CD19, совсем не обязательно будут одинаковыми.

Различаться могут исходные T-клетки, способ их культивирования, продолжительность производства, структура самого CAR-рецептора, costimulatory domain, количество введённых клеток, способность клеток к размножению и продолжительность их жизни в организме.

Какие варианты CAR-терапии сейчас существуют

Наиболее изученной при аутоиммунных заболеваниях является аутологичная CD19 CAR-T: собственные T-клетки пациента модифицируют для уничтожения CD19-позитивных B-клеток.

Второе направление — BCMA CAR-T. BCMA преимущественно экспрессируется на плазматических клетках, поэтому такой подход особенно интересен при заболеваниях, где основную роль играют зрелые клетки, продуцирующие патологические антитела.

Появляются также двойные CD19/BCMA-конструкции, которые пытаются одновременно воздействовать и на B-клеточный пул, и на плазматические клетки.

Другой принципиальный вопрос — происхождение самих клеток.

Большинство первых работ использует аутологичные CAR-T, изготовленные индивидуально из клеток конкретного пациента.

Одновременно разрабатываются аллогенные, или off-the-shelf, CAR-T из донорских клеток. Их потенциальное преимущество — возможность заранее производить стандартизированный препарат, но появляются дополнительные иммунологические проблемы, включая реакцию трансплантат против хозяина и отторжение самих CAR-клеток.

Разрабатываются также CAR-NK-клетки, CAR-Treg, временные RNA-CAR конструкции и технологии формирования CAR-клеток непосредственно внутри организма.

Поэтому говорить о «безопасности CAR-T вообще» примерно так же трудно, как говорить о безопасности «иммунотерапии вообще».

Почему rap-cel может биологически отличаться от других CAR-T

Rapcabtagene autoleucel производится по технологии T-Charge, которая специально разработана для очень короткого производства клеток.

При длительном культивировании T-лимфоциты постепенно дифференцируются. T-Charge позволяет в большей степени сохранить менее дифференцированные, в том числе stem-like и central-memory, популяции T-клеток.

С терапевтической точки зрения это потенциальное преимущество. Такие клетки способны интенсивно размножаться после попадания в организм, дольше сохраняться и формировать выраженный эффекторный ответ.

Именно эти свойства рассматриваются как одна из причин высокой активности rap-cel в онкологических исследованиях.

Но здесь возникает интересная обратная сторона.

То, что делает CAR-T очень эффективной — способность быстро активироваться, экспансироваться и выделять большое количество цитокинов, — одновременно лежит в основе её специфических осложнений.

Поэтому теоретически особенно «молодая», функционально активная и хорошо экспансирующаяся популяция CAR-T может создавать более мощную иммунную реакцию.

Я подчёркиваю: сейчас нет данных, позволяющих утверждать, что именно технология T-Charge стала причиной трёх случаев IEC-HS. Это только один из биологически правдоподобных вопросов, который необходимо анализировать при расследовании.

Проблема может быть не только в T-лимфоцитах

Термин «агрессивные лимфоциты» понятен интуитивно, но патогенез IEC-HS сложнее.

CAR-T-клетки после контакта с мишенью выделяют большое количество медиаторов воспаления. В ответ активируются другие звенья врождённого иммунитета, прежде всего моноциты и макрофаги.

При нормальном ответе воспалительная реакция постепенно прекращается.

При IEC-HS может сформироваться самоподдерживающийся гипервоспалительный цикл: активированные T-клетки стимулируют макрофаги, макрофаги выделяют новые цитокины, дополнительно активирующие T-клеточный и врождённый иммунный ответ.

Результатом может стать массивная системная воспалительная реакция с очень высоким ferritin, падением количества клеток крови, нарушением коагуляции, снижением fibrinogen и поражением печени.

То есть проблема может заключаться не в том, что CAR-T-клетка непосредственно «атакует организм», а в том, что чрезмерно мощная активация эффекторных клеток запускает вторичную патологическую активацию макрофагов.

Почему это особенно интересно при аутоиммунных заболеваниях

В онкологии CAR-T вводят пациенту с огромным количеством опухолевых B-клеток. Большая антигенная нагрузка является одним из факторов выраженного cytokine release syndrome.

При аутоиммунном заболевании количество CD19-позитивных клеток значительно меньше, поэтому предполагалось, что CAR-T должна вызывать гораздо более мягкую воспалительную реакцию.

И действительно, первые опубликованные исследования это подтверждали.

В исследовании CASTLE другой CD19 CAR-T-препарат — zorpocabtagene autoleucel — получили 24 пациента с тяжёлыми системными аутоиммунными заболеваниями. CRS выше второй степени и ICANS не зарегистрировали, а 22 пациента достигли заранее определённых критериев клинического ответа. [1]

Именно поэтому три летальных IEC-HS в программе rap-cel требуют особенно тщательного объяснения.

Они показывают, что низкая антигенная нагрузка сама по себе не гарантирует мягкого течения CAR-T-терапии.

Есть ещё один компонент — лимфодеплеция

Перед введением большинства аутологичных CAR-T пациент получает chemotherapy conditioning — обычно комбинацию fludarabine и cyclophosphamide.

Это необходимо не для лечения самого аутоиммунного заболевания, а для временного уменьшения количества собственных лимфоцитов и создания условий для последующей экспансии введённых CAR-T-клеток.

То есть CAR-T-терапия не сводится к одной инфузии генетически изменённых клеток.

Сначала иммунную систему пациента существенно меняют лимфодеплецией, а затем вводят активно пролиферирующую популяцию T-лимфоцитов.

Это имеет значение и для инфекционного риска, и для восстановления иммунной системы, и потенциально для характера гипервоспалительной реакции.

Почему вообще пытаются применять CAR-T при РС

Возникает естественный вопрос: зачем использовать настолько сложную технологию при РС, если существуют ocrelizumab, ofatumumab и другие высокоэффективные препараты?

Ответ заключается в концепции immune reset.

Anti-CD20-терапия эффективно удаляет B-клетки из крови, но деплеция в лимфатической ткани и особенно в некоторых тканевых компартментах может быть менее полной.

CAR-T — это активная клетка, способная самостоятельно мигрировать к мишени. Теоретически она может проникать туда, где моноклональное антитело работает менее эффективно, включая лимфоидные ткани и, возможно, участки хронического воспаления.

При РС это особенно интересно в контексте compartmentalized inflammation — хронического воспаления внутри центральной нервной системы, которое рассматривается как один из возможных механизмов прогрессирования.

Ещё более привлекательна возможность после одной процедуры получить длительную ремиссию без постоянного приёма иммуносупрессивных препаратов.

Именно поэтому исследование rap-cel при неактивном прогрессирующем РС было особенно интересно: его задача выходила далеко за рамки простого предотвращения новых обострений.

Означают ли эти смерти, что идея CAR-T при РС ошибочна?

На мой взгляд — нет.

Но они очень хорошо показывают, почему нельзя рассматривать CAR-T как просто «более сильный rituximab».

Это принципиально другая терапия с собственными механизмами действия и собственным спектром осложнений.

Мы уже имеем пример другой CD19 CAR-T-платформы, показавшей очень хороший профиль безопасности в исследовании CASTLE. [1] Одновременно появляются CD19-, BCMA- и двойные CD19/BCMA-программы, а также альтернативные клеточные технологии. Поэтому результаты конкретного продукта не следует автоматически переносить на весь класс.

Сейчас особенно важно понять несколько вещей: были ли три случая IEC-HS связаны с определённой дозой клеток; с интенсивностью их последующей экспансии; с особенностями T-Charge-продукта; с режимом лимфодеплеции; с конкретным заболеванием; с инфекцией или другим предрасполагающим фактором.

До публикации этих данных любые категоричные объяснения будут спекуляцией.

Но сама остановка исследований представляется мне правильным решением. При аутоиммунных заболеваниях требования к безопасности особенно высоки.

В онкологии CAR-T зачастую применяется у пациента с потенциально смертельным заболеванием после неудачи нескольких линий терапии. При рассеянном склерозе у нас уже существует множество эффективных и относительно безопасных методов лечения.

Поэтому допустимый риск совершенно другой.

Чтобы CAR-T заняла место в терапии РС, она должна не просто показать биологически интересный эффект или глубокую B-клеточную деплецию. Она должна продемонстрировать такое преимущество — например длительную ремиссию после одной процедуры или влияние на прогрессирование, — которое действительно оправдывает риски клеточной терапии.

Именно поэтому нынешняя пауза, на мой взгляд, не является поражением всей концепции CAR-T.

Скорее это важный этап её взросления: мы начинаем понимать, что глубина «перезагрузки» иммунной системы определяется не только выбранной мишенью CD19, но и биологией самих инженерных клеток.