Антитела к вирусу Эпштейна–Барр могут помочь отличить рассеянный склероз от MOGAD и NMOSD
В JAMA Neurology опубликовано многоцентровое исследование, в котором изучалась возможность использования антител к определённым фрагментам ядерного антигена вируса Эпштейна–Барр EBNA-1 для дифференциальной диагностики рассеянного склероза, MOGAD и заболевания спектра оптиконейромиелита (NMOSD). Стойко высокие уровни этих антител значительно чаще обнаруживались при рассеянном склерозе, чем при двух других демиелинизирующих заболеваниях.
Рассеянный склероз, MOGAD и NMOSD являются самостоятельными заболеваниями, однако некоторые их клинические проявления и изменения на МРТ могут быть сходными. Неврит зрительного нерва, миелит и очаговое поражение головного мозга встречаются при всех трёх заболеваниях.
Выявление антител к аквапорину-4 (AQP4-IgG) или миелиновому олигодендроцитарному гликопротеину (MOG-IgG) существенно облегчило дифференциальную диагностику. Однако существуют AQP4-серонегативные случаи NMOSD, а результаты исследования MOG-IgG требуют интерпретации с учётом клинической картины, титра антител и используемого лабораторного метода.
Дополнительные объективные биомаркеры, позволяющие различать эти заболевания, поэтому продолжают активно изучаться.
EBNA-1 и рассеянный склероз
Вирус Эпштейна–Барр (EBV) в настоящее время рассматривается как один из наиболее значимых факторов, связанных с развитием рассеянного склероза. Практически все взрослые пациенты с РС имеют признаки перенесённой EBV-инфекции, а предыдущие исследования выявили особенности иммунного ответа на отдельные вирусные антигены у пациентов с РС.
Особое внимание исследователей привлекает EBNA-1 — ядерный антиген вируса Эпштейна–Барр, который экспрессируется в инфицированных B-лимфоцитах при латентной инфекции.
Авторы новой работы исследовали не просто наличие антител к EBV, а уровни IgG к определённым пептидам EBNA-1 и их устойчивость при повторных измерениях.
Две независимые когорты
Исследование имело ретроспективный многоцентровый продольный дизайн и включало пациентов из Австрии, Германии и США. В общей исследовательской программе были доступны образцы 2091 пациента с нейровоспалительными заболеваниями и 1976 здоровых участников.
Для непосредственного сравнения РС, MOGAD и NMOSD использовали две независимые когорты.
В тестовую когорту вошли 310 пациентов: 184 с рассеянным склерозом, 65 с MOGAD и 61 с NMOSD. Среди пациентов с NMOSD были также больные без антител к AQP4.
Независимая валидационная когорта включала ещё 183 пациента: 142 с РС, 24 с MOGAD и 17 с NMOSD.
Уровень IgG к пептидам EBNA-1 определяли после установления диагноза и ещё в трёх последующих образцах крови. Таким образом, оценивалось не однократное повышение антител, а сохранение высоких титров во времени.
В тестовой когорте стойко высокие уровни антител к пептидам EBNA-1 были обнаружены у 96,2% пациентов с рассеянным склерозом, но только у 7,7% пациентов с MOGAD и 18,0% пациентов с NMOSD.
Результаты подтвердились в независимой группе
Для оценки стойкого повышения авторы использовали наличие высоких титров как минимум в двух из четырёх последовательных образцов.
В первой когорте этому критерию соответствовали 177 из 184 пациентов с РС. Различия по сравнению с MOGAD и NMOSD были выраженными: отношение шансов стойко высокого уровня антител составляло 303,4 при сравнении РС с MOGAD и 114,9 при сравнении РС с NMOSD.
В независимой валидационной когорте результаты практически воспроизвелись: стойко высокие уровни антител обнаружили у 95,1% пациентов с РС, у 16,7% с MOGAD и у 17,6% с NMOSD.
Таким образом, характер иммунного ответа на выбранные пептиды EBNA-1 существенно различался между рассеянным склерозом и другими исследованными нейровоспалительными заболеваниями.
AQP4-серонегативные случаи
Отдельный анализ был проведён для пациентов с NMOSD, у которых не определялись антитела к AQP4. Именно такие случаи могут представлять особую диагностическую сложность.
Среди AQP4-серонегативных пациентов с NMOSD стойко высокий уровень исследуемых EBNA-1-антител был обнаружен только у 1 пациента из 9 (11,1%). В подобранной для сравнения группе пациентов с РС такой профиль выявлялся у 96,7%.
Авторы рассматривают стойко высокий уровень антител к определённым пептидам EBNA-1 как потенциальный дополнительный биомаркер, который в будущем может использоваться вместе с клиническими данными, МРТ и существующими лабораторными исследованиями при дифференциальной диагностике РС, MOGAD и NMOSD.
Ограничения исследования
Несмотря на выраженные различия между группами и подтверждение результатов в независимой когорте, исследуемые EBNA-1-антитела пока не являются стандартным диагностическим тестом на рассеянный склероз.
Работа имела ретроспективный дизайн. Кроме того, исследовались антитела к конкретным пептидным последовательностям EBNA-1 с использованием определённого лабораторного метода. Полученные результаты нельзя непосредственно переносить на обычные серологические анализы на антитела к EBV, которые доступны в клинических лабораториях.
Высокие уровни исследуемых антител также не были абсолютно специфичны для РС: они встречались у небольшой части пациентов с MOGAD и NMOSD.
Для внедрения метода в клиническую практику необходимы дальнейшая проспективная валидация, стандартизация лабораторного исследования и определение его диагностической ценности в различных клинических ситуациях.
Александр Г. Ильвес, к.м.н.
невролог, специалист по демиелинизирующим и аутоиммунным заболеваниям нервной системы
Дифференциальная диагностика РС, MOGAD и NMOSD имеет принципиальное значение. Это не просто разные названия сходных демиелинизирующих заболеваний. Они отличаются по механизмам развития, прогнозу и, что особенно важно, подходам к длительной терапии.
После появления качественных клеточных методов определения антител к AQP4 и MOG диагностика стала значительно точнее. Тем не менее остаются ситуации, когда клиническая картина и МРТ не позволяют сразу уверенно определить заболевание. Особенно сложными могут быть некоторые случаи миелита или неврита зрительного нерва, а также AQP4-серонегативные состояния.
Именно поэтому результаты этой работы представляются мне интересными. Авторы получили очень выраженное различие: стойко высокий иммунный ответ на определённые фрагменты EBNA-1 наблюдался примерно у 95–96% пациентов с РС и значительно реже при MOGAD и NMOSD. Кроме того, результат был воспроизведён в независимой группе пациентов, что существенно повышает его достоверность.
При этом необходимо правильно понимать, какой именно анализ исследовался. Речь не идёт об обычном определении антител к вирусу Эпштейна–Барр. EBV чрезвычайно распространён в популяции, и положительные стандартные антитела к EBV сами по себе практически ничего не добавляют к диагностике рассеянного склероза.
В данной работе определяли количественный иммунный ответ на конкретные пептиды EBNA-1 и, что особенно интересно, оценивали его устойчивость при повторных исследованиях. Поэтому пациенту с подозрением на РС сегодня нет смысла самостоятельно сдавать стандартный «анализ на EBV» в надежде подтвердить или исключить диагноз.
Другой важный момент — даже очень хороший биомаркер не должен рассматриваться отдельно от клинической картины. Диагноз РС устанавливается на основании совокупности данных: характера неврологических эпизодов, МРТ головного и спинного мозга, исследования ликвора и исключения альтернативных заболеваний. При подозрении на MOGAD или NMOSD принципиальное значение имеет корректное определение MOG-IgG и AQP4-IgG современными клеточными методами.
Если результаты исследования EBNA-1 будут подтверждены проспективно и метод станет стандартизированным, я вижу его место прежде всего не как отдельный «тест на рассеянный склероз», а как дополнительный аргумент в сложных диагностических случаях.
Например, при клинической и МРТ-картине, допускающей как РС, так и другое демиелинизирующее заболевание, стойко высокий характерный профиль EBNA-1-антител может повысить вероятность диагноза РС. И наоборот, отсутствие такого ответа при нетипичной для РС картине может стать дополнительным поводом внимательнее искать альтернативный диагноз.
Это особенно существенно потому, что ошибка на этапе дифференциальной диагностики может привести не только к неправильному названию заболевания, но и к неправильному лечению. Терапевтические стратегии при РС, AQP4-позитивном NMOSD и MOGAD различаются, а некоторые препараты, применяемые при РС, не являются оптимальным выбором при других заболеваниях этого спектра.
Наконец, работа представляет интерес и с точки зрения понимания патогенеза РС. Связь заболевания с EBV давно перестала быть только эпидемиологическим наблюдением. Всё больше данных указывает на специфические особенности иммунного ответа на вирус у пациентов с РС. Поэтому EBNA-1 одновременно рассматривается и как потенциальный диагностический маркер, и как один из элементов, способных приблизить нас к пониманию механизмов запуска заболевания.
Источник
- Vietzen H., Kühner L.M., Berger S.M. et al. Epstein-Barr Virus Antibodies to Differentiate Multiple Sclerosis From Other Neuroinflammatory Diseases . JAMA Neurology. 2026;83(5):461–470. doi:10.1001/jamaneurol.2026.0240.
