За десятилетия до рассеянного склероза: исследователи проследили путь от EBV к аутоиммунитету и повреждению нервной системы
В журнале Brain опубликовано крупное шведское исследование, в котором изучались образцы крови, полученные за много лет до клинического начала рассеянного склероза. Авторы смогли проследить последовательность изменений иммунного ответа на вирус Эпштейна–Барр (EBV), появления аутоантител и последующего повышения уровня нейрофиламентного лёгкого белка — маркера нейроаксонального повреждения.
Связь вируса Эпштейна–Барр с рассеянным склерозом сегодня подтверждается большим количеством эпидемиологических и иммунологических данных. Практически все взрослые пациенты с РС ранее были инфицированы EBV, а риск заболевания значительно возрастает после первичного заражения вирусом.
При этом остаётся принципиальный вопрос: каким образом широко распространённая инфекция, которой заражено большинство взрослых людей, у небольшой части из них может быть связана с развитием аутоиммунного заболевания центральной нервной системы.
Для изучения этого процесса особенно ценны образцы крови, полученные ещё до появления первых неврологических симптомов. Именно такой подход использовали Viktor Grut и соавторы, объединив данные шведских регистров рассеянного склероза с биобанками, в которых в течение десятилетий хранились образцы крови населения.
Почти тысяча будущих пациентов с РС
В исследование вошли образцы 981 человека, у которых впоследствии развился рассеянный склероз, и 1278 сопоставимых участников контрольной группы.
Средний возраст участников на момент взятия крови составлял около 22 лет. Почти треть образцов была получена у детей и подростков. Медианный интервал между взятием крови и клиническим началом рассеянного склероза составлял около девяти лет, однако у части участников образцы были доступны более чем за два десятилетия до дебюта заболевания.
Исследователи определяли антитела к нескольким антигенам EBV: вирусному капсидному антигену VCA, ядерному антигену EBNA1 и раннему антигену EA-D.
Дополнительно оценивались антитела к белку anoctamin-2 (ANO2), который рассматривается как один из возможных аутоантигенов при РС, а также сывороточный нейрофиламентный лёгкий белок (sNfL) — чувствительный маркер повреждения аксонов.
Изменения начинались более чем за 20 лет до дебюта
Наиболее ранние различия между будущими пациентами с РС и контрольной группой были связаны с иммунным ответом на антигены литической фазы EBV.
Антитела к VCA и EA-D, отражающие первичную инфекцию и/или эпизоды реактивации вируса, были повышены у будущих пациентов с РС более чем за 20 лет до появления первых клинических симптомов. Различия сохранялись и в последующие годы.
На групповом уровне исследователи получили последовательность событий: усиленный иммунный ответ на литическую EBV-инфекцию → повышение антител к EBNA1 → появление аутоантител к ANO2 → повышение нейрофиламентного белка и признаки нейроаксонального повреждения.
EBNA1 и появление аутоиммунного ответа
Следующий этап наблюдался приблизительно за 15 лет до клинического начала РС. В этот период у будущих пациентов становился более выраженным иммунный ответ на EBNA1 — белок, который экспрессируется EBV-инфицированными B-лимфоцитами в латентной фазе инфекции.
EBNA1 представляет особый интерес для изучения патогенеза РС. Ранее было показано, что некоторые участки этого вирусного белка имеют структурное сходство с белками нервной системы. В результате иммунные клетки, первоначально направленные против вирусного антигена, потенциально могут перекрёстно реагировать с собственными белками организма.
Приблизительно за девять лет до клинического дебюта исследователи обнаружили повышение антител к ANO2.
Anoctamin-2 — белок, экспрессирующийся в центральной нервной системе. Его рассматривают как один из возможных аутоантигенов, на которые может распространяться иммунный ответ, первоначально сформированный против EBV.
Признаки повреждения нервной системы появлялись позже
Последним из изученных маркеров повышался sNfL. Статистически значимое отличие от контрольной группы становилось заметным приблизительно за семь лет до клинического начала рассеянного склероза.
Повышение NfL отражает повреждение нейроаксональных структур и ранее уже было показано у части пациентов за несколько лет до первого клинического проявления РС.
В новой работе его появление во временной последовательности после изменений EBV-специфического и аутоиммунного ответа позволило авторам предложить модель постепенного развития патологического процесса.
Полученные данные указывают, что иммунологические изменения, связанные с будущим развитием РС, могут начинаться за десятилетия до первого неврологического эпизода, тогда как лабораторные признаки повреждения нервной ткани становятся заметными значительно позже.
Ограничения исследования
Исследование демонстрирует последовательность изменений на уровне больших групп, но не позволяет определить точный момент каждого события у отдельного человека.
Повышенный уровень антител к литическим антигенам EBV также не является специфическим признаком будущего рассеянного склероза. EBV-инфекция чрезвычайно распространена, а реактивация вируса возможна и у людей, которые никогда не заболеют РС.
Кроме того, выявленная временная последовательность поддерживает биологическую гипотезу, но сама по себе не доказывает, что каждый последующий этап непосредственно вызывается предыдущим.
Необходимы дальнейшие исследования с повторными образцами одного и того же человека, более широкими иммунологическими панелями и сопоставлением лабораторных изменений с МРТ и другими маркерами доклинической активности РС.
Александр Г. Ильвес, к.м.н.
невролог, специалист по демиелинизирующим и аутоиммунным заболеваниям нервной системы
Мне эта работа кажется особенно интересной потому, что она позволяет перейти от простой формулировки «EBV связан с рассеянным склерозом» к попытке понять последовательность биологических событий, которая может происходить между заражением вирусом и появлением заболевания.
Сам по себе факт инфицирования EBV недостаточен для развития РС. Вирусом заражается подавляющее большинство взрослого населения, тогда как рассеянный склероз возникает только у небольшой части людей. Следовательно, значение имеет не только наличие вируса, но и особенности взаимодействия между EBV, генетически предрасположенной иммунной системой и центральной нервной системой.
Очень важным мне представляется то, что самые ранние различия были связаны именно с литической фазой EBV — то есть периодами активного размножения вируса при первичной инфекции или его реактивации. Они выявлялись более чем за два десятилетия до клинического РС. Уже позднее становился выраженным специфический ответ на EBNA1, затем появлялись аутоантитела и только после этого — повышение NfL как признак повреждения нервной ткани.
Одним из возможных механизмов является молекулярная мимикрия. Некоторые фрагменты EBNA1 могут распознаваться иммунной системой сходным образом с отдельными белками собственной нервной ткани. В дальнейшем иммунный ответ способен расширяться на дополнительные аутоантигены — процесс, который называют эпитопным распространением.
Именно поэтому появление антител к ANO2 после усиления ответа на EBNA1 представляет особый интерес. Нельзя утверждать, что эта цепочка уже доказана как единственный механизм РС, но полученная временная последовательность хорошо согласуется с моделью постепенного формирования аутоиммунитета.
Для пациента важно понимать, что речь не идёт о появлении нового анализа, позволяющего сегодня предсказать РС за 20 лет. Антитела к EBV имеются у огромного числа здоровых людей, поэтому самостоятельно определять VCA, EBNA1 или EA-D для оценки индивидуального риска РС практического смысла сейчас нет.
Значимость работы лежит в другой плоскости. Если удастся точно определить, какие варианты EBV-инфекции и какие особенности иммунного ответа запускают дальнейшую аутоиммунную реакцию, теоретически станет возможным вмешиваться в процесс ещё до повреждения центральной нервной системы.
Именно поэтому сегодня столь большой интерес вызывают вакцины против EBV, противовирусные подходы и методы воздействия на EBV-инфицированные B-клетки. Если EBV действительно находится в начале патологической цепочки, предотвращение первичной инфекции или контроль определённых вариантов вирусной активности потенциально может стать не лечением уже возникшего РС, а его первичной профилактикой.
Пока это перспектива будущего. Но принципиально важно, что рассеянный склероз всё больше рассматривается как заболевание, биологическая история которого начинается задолго до первого неврологического симптома.
Источник
- Grut V. et al. Lytic Epstein-Barr virus infection and emerging autoantibodies precede multiple sclerosis prodrome . Brain. Published online August 22, 2026. doi:10.1093/brain/awag283.
