Генетика рассеянного склероза указывает на непосредственную роль нейронов в развитии заболевания
Крупное генетическое исследование, опубликованное в Nature Genetics, показало, что часть наследственной предрасположенности к рассеянному склерозу может реализовываться не только через иммунные клетки и микроглию, но и непосредственно через нейроны. Наиболее выраженный сигнал был обнаружен в тормозных нейронах. Полученные данные поддерживают представление о том, что восприимчивость нервной ткани к воспалительному повреждению может быть одним из факторов развития РС.
Большинство известных генетических факторов риска рассеянного склероза связано с иммунной системой. Особенно сильны ассоциации с генами главного комплекса гистосовместимости HLA, а многие другие варианты влияют на работу T- и B-лимфоцитов, моноцитов и микроглии.
Поэтому генетика РС долгое время рассматривалась прежде всего как дополнительное подтверждение иммунной природы заболевания.
Новое исследование показывает, что эта картина может быть неполной.
Более 20 тысяч пациентов с рассеянным склерозом
Lu Zeng, Atlas Khan и соавторы выполнили многоэтническое полногеномное исследование ассоциаций — genome-wide association study, GWAS.
В анализ вошли 20 831 пациент с рассеянным склерозом и 729 220 человек контрольной группы.
Исследователи выявили 236 вариантов генетической предрасположенности вне области главного комплекса гистосовместимости, включая четыре ранее не описанных локуса риска.
Однако основная задача работы заключалась не только в поиске новых генетических вариантов. Авторы попытались определить, в каких именно клетках эти варианты могут изменять работу генов и тем самым влиять на вероятность развития РС.
Генетические данные объединили с анализом отдельных клеток
Большинство генетических вариантов, связанных с РС, находится не внутри кодирующих участков генов, а в регуляторных областях ДНК.
Такие варианты могут изменять интенсивность работы определённого гена, причём этот эффект часто проявляется только в конкретном типе клеток.
Чтобы определить такие связи, исследователи объединили результаты GWAS с данными одноядерного и одноклеточного анализа экспрессии генов в крови и ткани мозга.
В результате были определены 76 генов-кандидатов, через которые генетические варианты потенциально могут влиять на риск РС.
Сигнал в тормозных нейронах
Помимо ожидаемых ассоциаций с иммунными клетками и микроглией исследователи обнаружили выраженное обогащение генетических сигналов РС в тормозных нейронах.
Для семи локусов риска влияние генетического варианта на экспрессию соответствующего гена определялось преимущественно или исключительно в этих клетках.
Одним из наиболее интересных оказался локус, связанный с геном STAT3.
STAT3 кодирует белок, участвующий во внутриклеточной передаче сигналов и регуляции множества процессов, включая воспаление, клеточный стресс, выживание и восстановление клеток.
В данной работе влияние связанного с РС варианта на экспрессию STAT3 было выявлено именно в тормозных нейронах.
Результаты не означают, что рассеянный склероз перестаёт быть иммунно-опосредованным заболеванием. Они показывают другое: генетическая предрасположенность к РС может включать не только особенности иммунного ответа, но и особенности реакции самой нервной ткани на этот ответ.
Связь STAT3 с когнитивными функциями, белым веществом и NfL
Авторы дополнительно исследовали клиническое значение варианта STAT3.
У людей без рассеянного склероза этот генетический вариант был связан с показателями когнитивных функций и характеристиками целостности белого вещества мозга.
У пациентов с РС тот же вариант ассоциировался с более высоким уровнем сывороточного neurofilament light chain — sNfL.
NfL является маркером нейроаксонального повреждения, поэтому эта связь рассматривается как дополнительный аргумент в пользу того, что генетический вариант может влиять на устойчивость нервной ткани к повреждению.
При этом исследование не доказывает, что изменение STAT3 непосредственно вызывает повреждение нейронов при РС. Речь идёт о генетической и функциональной ассоциации, механизм которой требует дальнейшего изучения.
Полигенный риск рассеянного склероза
В работе также была создана обновлённая полигенная шкала риска РС — polygenic score.
Она объединяет информацию о большом количестве генетических вариантов, каждый из которых сам по себе лишь немного изменяет вероятность заболевания.
Шкала была наиболее точной у людей европейского происхождения, однако сохраняла информативность также у участников афроамериканского и латиноамериканского происхождения.
Авторы подчёркивают, что подобные показатели пока не предназначены для диагностики РС у отдельных пациентов. Их основное значение заключается в исследовании биологии заболевания и популяционного риска.
Генетический риск не равен неизбежности заболевания
Рассеянный склероз относится к сложным многофакторным заболеваниям.
Ни один из обнаруженных генетических вариантов сам по себе не вызывает РС. Они лишь в разной степени изменяют вероятность заболевания.
Реализация генетической предрасположенности происходит во взаимодействии с внешними факторами, среди которых особое значение имеют инфекция вирусом Epstein–Barr, курение, ожирение в подростковом возрасте, уровень витамина D и другие факторы.
Поэтому результаты исследования не предполагают возможность использования генетического теста для подтверждения или исключения диагноза рассеянного склероза.
Параллельное исследование подтверждает сложную клеточную архитектуру риска РС
В том же выпуске Nature Genetics опубликовано второе крупное многоэтническое исследование генетики РС.
В нём были объединены данные 29 374 пациентов и более 1,8 миллиона человек контрольной группы из четырёх популяций.
Авторы обнаружили 22 новых локуса предрасположенности и подтвердили выраженную связь генетического риска с CD4-позитивными T-клетками, регуляторными T-клетками и эндотелиальными клетками.
Пространственная транскриптомика очагов РС также показала, что влияние генетических факторов различается в разных клеточных и пространственных участках поражённой ткани.
Обе работы в совокупности показывают, что генетическая архитектура РС реализуется через несколько клеточных систем одновременно и не ограничивается одним типом иммунных клеток.
Александр Ильвес, к.м.н.
невролог, специалист по демиелинизирующим и аутоиммунным заболеваниям нервной системы
Эта работа требует достаточно аккуратной интерпретации. Формулировка «генетика РС связана с нейронами» может создать ошибочное впечатление, что пересматривается иммунная природа заболевания. На самом деле результаты исследования значительно интереснее и сложнее.
Существование РС невозможно объяснить без иммунной системы. Связь с HLA, роль EBV, эффективность B-клеточной деплеции, влияние препаратов на миграцию лимфоцитов и многочисленные иммунологические данные не оставляют в этом сомнений.
Но иммунная атака — это только одна часть патологического процесса.
Вторая часть — ткань, на которую эта атака направлена.
При одинаковой интенсивности воспаления нервная система разных людей может повреждаться неодинаково. У одного пациента формируется очаг с относительно хорошим восстановлением, у другого остаётся выраженное аксональное повреждение. У одного заболевание длительно протекает с минимальной инвалидизацией, у другого функциональный резерв истощается значительно быстрее.
До настоящего времени эту разницу мы в основном описывали клиническими понятиями: резерв мозга, нейропротекция, ремиелинизация, компенсаторные механизмы. Новая генетическая работа показывает, что часть этих различий может быть заложена непосредственно в биологии клеток центральной нервной системы.
Что в действительности показывает GWAS
Для понимания этой работы важно представить, что именно исследуется в GWAS.
Геном миллионов людей отличается в огромном количестве отдельных позиций. Большинство этих различий не имеет заметного клинического значения.
Если определённый вариант ДНК встречается у пациентов с РС немного чаще, чем у людей без заболевания, можно предположить, что рядом находится генетический механизм, влияющий на риск РС.
Но такой результат сам по себе ещё ничего не говорит о механизме заболевания.
Особенно потому, что подавляющее большинство вариантов риска находится не внутри белок-кодирующих генов.
Они располагаются в регуляторных участках ДНК и могут работать приблизительно как регуляторы интенсивности экспрессии определённого гена.
Причём один и тот же участок ДНК может иметь совершенно разное значение в разных клетках.
Ген может быть активен в T-лимфоците, почти не работать в нейроне или, наоборот, регулироваться определённым вариантом только в конкретной популяции нейронов.
Поэтому следующий этап современной генетики заключается не просто в поиске локуса риска, а в попытке ответить на два вопроса: какой ген находится за этим сигналом и в какой клетке этот генетический эффект реализуется.
Именно это сделали авторы данной работы, объединив GWAS с одноядерными данными экспрессии генов мозга.
Почему тормозные нейроны представляют особый интерес
Одним из неожиданных результатов стало выделение тормозных нейронов как клеточной популяции, в которой реализуется часть генетического риска РС.
Тормозные нейроны — это преимущественно GABA-ергические клетки, регулирующие активность нейрональных сетей. Они необходимы для поддержания баланса между возбуждением и торможением и нормальной работы коры мозга.
Нет оснований считать, что именно тормозные нейроны являются первичной мишенью аутоиммунного процесса при РС.
Значение находки другое.
Определённые наследственные варианты могут изменять работу генов внутри этих клеток и тем самым влиять на то, насколько нейрон устойчив к воспалению, метаболическому стрессу, повреждению окружающего миелина и нарушению нормальной поддержки со стороны других клеток.
То есть генетический фактор может не усиливать иммунную атаку, а уменьшать способность нервной системы эту атаку переносить.
Мне кажется, именно понятие устойчивости центральной нервной системы наиболее точно описывает смысл этой работы.
Риск заболевания и тяжесть заболевания — не одно и то же
Здесь есть принципиальный момент.
Авторы исследовали в первую очередь генетическую восприимчивость к возникновению РС, а не генетику прогрессирования уже существующего заболевания.
Это разные задачи.
Если вариант чаще встречается у пациентов с РС, это означает, что он связан с вероятностью заболеть. Из этого нельзя автоматически заключить, что человек с таким вариантом будет иметь более быстрое прогрессирование или более тяжёлый РС.
Тем не менее обнаруженная связь варианта STAT3 с NfL уже у пациентов с РС делает границу между восприимчивостью и повреждением особенно интересной.
Высокий NfL означает более интенсивное нейроаксональное повреждение. Поэтому здесь появляется возможная цепочка: генетический вариант изменяет функцию нейрона, а изменённая функция нейрона влияет на его устойчивость к повреждению.
Пока это гипотеза. Но теперь она основана не только на патоморфологии или экспериментальных моделях, а и на человеческой генетике.
STAT3 не следует понимать как «ген рассеянного склероза»
STAT3 хорошо известен иммунологам. Это один из центральных сигнальных белков системы JAK–STAT, участвующий в передаче сигналов различных цитокинов и имеющий большое значение для дифференцировки иммунных клеток.
Поэтому на первый взгляд связь STAT3 с РС совершенно неудивительна.
Но в этой работе важно не само название гена.
Интерес представляет то, что эффект конкретного связанного с РС варианта на экспрессию STAT3 был обнаружен в тормозных нейронах.
Это хороший пример того, почему современную генетику нельзя интерпретировать по принципу «найден ген — значит найден механизм».
Один и тот же ген может выполнять разные функции в различных клетках. STAT3 в лимфоците и STAT3 в нейроне — это один белок, но биологический контекст совершенно различен.
Поэтому сейчас необходимо выяснить, что именно изменение STAT3 делает с нейроном: влияет ли оно на энергетический обмен, стрессовый ответ, работу синапсов, сохранность аксонов или другой механизм.
Иммунная атака и тканевая уязвимость
Мне представляется полезной следующая модель РС.
Для развития заболевания необходим патологический иммунный процесс. Но окончательный объём повреждения определяется не только его интенсивностью.
Он зависит и от того, насколько ткань способна выдержать воспаление и восстановиться после него.
Условно можно представить две составляющие: агрессивность иммунного процесса и устойчивость центральной нервной системы.
Большинство современных болезнь-модифицирующих препаратов воздействует преимущественно на первую составляющую.
Мы блокируем миграцию лимфоцитов, уменьшаем количество B-клеток, меняем циркуляцию иммунных клеток, подавляем их активацию.
И это работает чрезвычайно хорошо против обострений и новых очагов.
Но мы пока значительно хуже умеем повышать устойчивость уже повреждённой нервной ткани.
Именно здесь могут находиться будущие мишени нейропротективной терапии.
Связь с PIRA и прогрессированием
Эти результаты интересно рассматривать вместе с данными последних лет о PIRA — прогрессировании инвалидизации независимо от обострений.
Появляется всё больше доказательств того, что при РС после подавления периферической воспалительной активности могут сохраняться хронически активные очаги, микроглиальное воспаление, повреждение аксонов и постепенная потеря нервной ткани.
Недавно мы обсуждали paramagnetic rim lesions — МРТ-признак хронически активных очагов, который оказался связан с последующим PIRA.
Но даже при одинаковом количестве хронически активных очагов степень клинического ухудшения у пациентов может различаться.
Одна из возможных причин — разная устойчивость нейронов и аксонов к хроническому повреждению.
Новая генетическая работа хорошо вписывается в эту модель, хотя непосредственно PIRA в ней не исследовалась.
Поэтому было бы неправильно заявлять, что обнаруженные варианты являются «генами PIRA». Но они дают основание серьёзнее изучать нейрональные механизмы индивидуальной устойчивости при РС.
Почему двух пациентов с похожей МРТ нельзя считать биологически одинаковыми
Клинически мы постоянно сталкиваемся с ситуацией, когда МРТ-картина и степень инвалидизации не совпадают.
У одного пациента может быть большое количество очагов и минимальный неврологический дефицит. У другого при относительно умеренной очаговой нагрузке формируются стойкие нарушения.
Раньше это расхождение называли клинико-радиологическим парадоксом.
Сейчас становится понятно, что никакого настоящего парадокса здесь, вероятно, нет.
Обычная МРТ измеряет лишь часть патологического процесса. Она практически не оценивает качество нейрональных сетей, функциональный резерв, микроструктурное повреждение нормально выглядящего вещества, синаптическую патологию и способность отдельных клеток переносить воспалительный стресс.
Генетические различия нейронов могут оказаться ещё одной составляющей этой индивидуальной вариабельности.
Нейропротекция может стать самостоятельным направлением терапии
На протяжении многих лет большинство попыток создать нейропротективную терапию РС давало довольно скромные результаты.
Одна из причин может заключаться в том, что мы недостаточно хорошо понимали конкретные клеточные механизмы уязвимости нервной ткани.
Генетика способна помочь определить такие механизмы.
Если определённый генетический вариант увеличивает риск заболевания именно через изменение функции нейрона, соответствующий молекулярный путь становится потенциальной терапевтической мишенью.
Это уже принципиально другой подход, чем поиск ещё одного способа подавления лимфоцитов.
Теоретически будущая терапия РС может состоять из двух компонентов: очень эффективного контроля иммунного воспаления и отдельного воздействия на устойчивость, метаболизм и восстановление нервной ткани.
На сегодняшний день это ещё исследовательская концепция, а не готовая лечебная стратегия.
Что это исследование не меняет
Работа не меняет критерии диагностики РС.
Она не создаёт генетический тест, позволяющий определить, заболеет ли конкретный человек.
Она не означает, что у родственников пациента необходимо выполнять генетическое обследование.
Она также не показывает, какой препарат следует назначать пациенту с определённым вариантом STAT3 или другим генетическим профилем.
И наконец, она не уменьшает значение иммунной системы в патогенезе заболевания.
Но она существенно дополняет существующую модель РС.
На мой взгляд, наиболее точная интерпретация заключается в следующем: наследственная предрасположенность к рассеянному склерозу определяется не только тем, как иммунная система запускает и поддерживает воспаление, но, вероятно, также тем, насколько сама центральная нервная система способна переносить это воспаление.
Если последующие исследования подтвердят этот механизм, понятие нейропротекции при РС получит значительно более конкретную биологическую основу.
Источники
- Zeng L., Khan A., Fitzgerald K.C. et al. Genome-wide association analyses highlight the neuronal contribution to multiple sclerosis susceptibility . Nature Genetics. Published September 7, 2026. doi:10.1038/s41588-026-02731-7.
- Fujimoto R., Ogawa K., Namba S. et al. Multiancestry genome-wide association and multiomics analyses elucidate spatiocellular features of multiple sclerosis genetics . Nature Genetics. Published September 7, 2026. doi:10.1038/s41588-026-02741-5.
