CAR-T-клетки впервые сформировали непосредственно в организме пациентов с неврологическими аутоиммунными заболеваниями
В New England Journal of Medicine опубликованы первые клинические данные о принципиально новом варианте CAR-T-терапии при неврологических аутоиммунных заболеваниях. Вместо получения T-лимфоцитов пациента, их генетической модификации в лаборатории и последующего обратного введения исследователи сформировали CD19-направленные CAR-T-клетки непосредственно в организме с помощью лентивирусного вектора. В исследование вошли 16 пациентов с тяжёлыми рефрактерными заболеваниями, включая прогрессирующий рассеянный склероз и MOGAD.
Классическая CAR-T-терапия представляет собой сложную индивидуальную процедуру. У пациента получают T-лимфоциты с помощью лейкафереза, клетки доставляют в специализированную лабораторию, генетически модифицируют, размножают и после контроля качества возвращают пациенту.
В новой работе использовался другой подход — in vivo CAR-T. Генетическая конструкция, кодирующая химерный антигенный рецептор против CD19, доставлялась непосредственно к T-лимфоцитам внутри организма пациента.
16 пациентов с рефрактерными аутоиммунными заболеваниями
Исследование было проведено в Tongji Hospital, Huazhong University of Science and Technology в Китае совместно с Shenzhen Genocury Biotech.
В него вошли 16 взрослых пациентов с тяжёлыми неврологическими аутоиммунными заболеваниями, недостаточно отвечавшими на предшествующую терапию.
Среди участников были пациенты с прогрессирующим рассеянным склерозом, MOGAD, генерализованной миастенией и идиопатическими воспалительными миопатиями.
Препарат JY231 вводился внутривенно однократно.
Важным отличием от классической CAR-T-терапии было отсутствие предварительного получения и культивирования T-клеток вне организма.
CAR-T-клетки формировались внутри организма
JY231 представляет собой модифицированный лентивирусный вектор, несущий генетическую последовательность CD19-направленного химерного антигенного рецептора.
После внутривенного введения вектор доставляет эту генетическую информацию части собственных T-лимфоцитов пациента.
Получившие конструкцию T-клетки начинают экспрессировать CAR-рецептор и приобретают способность распознавать CD19 на поверхности B-лимфоцитов.
Таким образом, вместо изготовления CAR-T-клеток в лаборатории организм пациента фактически становится местом их формирования.
Основное технологическое отличие in vivo CAR-T заключается в том, что пациенту вводят не готовые генетически модифицированные T-клетки, а систему доставки генетической конструкции, после чего CAR-T-клетки образуются непосредственно в организме.
Полная B-клеточная деплеция
После введения JY231 CAR-T-клетки обнаруживались и размножались в организме всех участников исследования.
Терапия привела к полной деплеции периферических CD19-позитивных B-клеток.
Это подтверждает, что сформированные непосредственно в организме CAR-T-клетки обладали функциональной активностью и были способны эффективно распознавать и уничтожать клетки-мишени.
При медиане наблюдения около шести месяцев авторы также сообщили о предварительном клиническом улучшении в различных группах заболеваний.
Однако исследование было небольшим, открытым и не имело контрольной группы, поэтому оценивать клиническую эффективность метода пока преждевременно.
Безопасность
В целом нежелательные явления авторы охарактеризовали как управляемые.
Наиболее характерным осложнением был синдром высвобождения цитокинов — cytokine release syndrome, CRS.
В опубликованных данных не сообщалось о развитии тяжёлого нейротоксического синдрома ICANS.
При этом сама технология требует особенно длительного наблюдения, поскольку используется интегрирующий лентивирусный вектор.
В отличие от временной доставки mRNA, лентивирус способен интегрировать генетическую конструкцию в геном клетки. Это потенциально обеспечивает более длительную экспрессию CAR, но одновременно требует оценки долгосрочной безопасности и контроля участков интеграции.
Отличие от классической CAR-T-терапии
Обычная аутологичная CAR-T-терапия требует нескольких последовательных этапов: получения клеток пациента, транспортировки, генетической модификации, культивирования, контроля качества и последующей инфузии.
Производство занимает время и требует специализированного центра.
In vivo технология потенциально позволяет исключить большинство этих этапов и приблизить CAR-T к формату готового лекарственного препарата.
В перспективе это может существенно уменьшить стоимость, логистическую сложность и продолжительность подготовки терапии.
Существуют разные варианты in vivo CAR-T
Формирование CAR-T-клеток непосредственно в организме можно осуществлять разными способами.
Один из подходов использует вирусные векторы, в том числе лентивирусные, которые доставляют ген CAR непосредственно в T-лимфоциты.
Другой активно развивающийся вариант основан на липидных наночастицах и mRNA. В этом случае в клетку доставляется матричная РНК, кодирующая CAR-рецептор.
mRNA не интегрируется в геном и существует в клетке ограниченное время. Поэтому образование CAR-T носит временный характер.
В 2025 году в New England Journal of Medicine уже были представлены первые клинические данные применения mRNA/LNP-подхода для формирования CD19 CAR-T непосредственно в организме пациентов с рефрактерной системной красной волчанкой.
Таким образом, направление in vivo CAR-T развивается сразу по нескольким технологическим путям с различной продолжительностью действия и потенциально различным профилем безопасности.
Данные при рассеянном склерозе пока предварительные
Исследование JY231 включало пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом, однако опубликованная работа представляет собой раннее исследование безопасности и подтверждения биологической активности технологии.
На сегодняшний день нет данных рандомизированных исследований, позволяющих оценить влияние in vivo CAR-T на прогрессирование инвалидизации, PIRA или МРТ-показатели при рассеянном склерозе.
Поэтому метод пока следует рассматривать как экспериментальную клеточно-генную терапию.
Александр Ильвес, к.м.н.
невролог, специалист по демиелинизирующим и аутоиммунным заболеваниям нервной системы
На мой взгляд, значение этой работы заключается прежде всего не в первых сообщениях о клиническом улучшении, а в самой технологии.
До сих пор одним из основных ограничений CAR-T была её сложность. Это не обычный лекарственный препарат, который можно произвести заранее и затем назначить пациенту.
При классической аутологичной CAR-T фактически для каждого пациента индивидуально производится отдельная клеточная терапия.
Необходимо получить собственные T-лимфоциты, доставить их в лабораторию, провести генетическую модификацию, размножить клетки, проверить качество продукта и только затем вернуть клетки пациенту.
В онкогематологии такая сложность оправдана тяжестью заболевания. Для широкого применения CAR-T при аутоиммунных заболеваниях она становится значительно более существенным ограничением.
In vivo CAR-T потенциально меняет эту ситуацию.
Вместо готовой популяции генетически изменённых клеток пациент получает систему, которая создаёт такие клетки непосредственно внутри его организма.
В определённом смысле речь идёт о переходе от индивидуального производства клеточного препарата к лекарству, программирующему собственные иммунные клетки пациента.
Это может принципиально упростить технологию.
Но одновременно появляются новые вопросы безопасности.
Управляемость клеточной терапии
При классической CAR-T до введения пациенту мы знаем количество клеток, их фенотип, степень экспрессии CAR и основные характеристики готового клеточного продукта.
После введения клетки, конечно, могут существенно размножаться, однако исходный продукт всё же стандартизирован.
При in vivo CAR-T генетическая модификация происходит уже внутри организма.
Поэтому особенно важными становятся вопросы: сколько T-клеток будет трансдуцировано, насколько интенсивно они будут размножаться, как долго сохранятся и насколько одинаковым будет этот процесс у разных пациентов.
То есть преимущество технологии одновременно является и её потенциальным риском: мы переносим часть процесса производства из контролируемой лабораторной среды непосредственно в организм пациента.
Вирусная и mRNA-технологии — принципиально разные подходы
Мне представляется особенно важным различать два направления in vivo CAR-T.
При использовании mRNA генетическая информация существует в клетке временно. После разрушения mRNA синтез CAR-рецептора прекращается.
С точки зрения безопасности это создаёт естественный механизм ограничения продолжительности эффекта.
Однако такая временная экспрессия может оказаться недостаточной, если для полноценного иммунного reset необходима длительная активность CAR-T-клеток.
Лентивирусный вектор работает иначе.
Он способен интегрировать ген CAR в ДНК T-лимфоцита. Поэтому клетка может сохранять способность экспрессировать CAR значительно дольше и передавать эту конструкцию дочерним клеткам при делении.
Это потенциально делает терапию значительно более мощной и длительной.
Но за это приходится платить необходимостью долгосрочного контроля безопасности интеграции вирусного вектора.
Поэтому вирусная и mRNA in vivo CAR-T — это не просто два способа доставки одного и того же препарата. Это биологически разные стратегии.
Не требуется классическое производство CAR-T
Есть ещё один важный аспект этой работы.
В исследовании не использовалась стандартная ex vivo подготовка клеточного продукта. Это существенно сокращает количество этапов лечения.
Если технология подтвердит безопасность, она потенциально может решить одну из главных проблем CAR-T при аутоиммунных заболеваниях — масштабируемость.
Сейчас классическая CAR-T может быть выполнена только в ограниченном количестве специализированных центров и остаётся очень дорогостоящей процедурой.
In vivo CAR-T теоретически может приблизиться к обычной инфузионной терапии.
Конечно, на данном этапе это ещё далеко от реальной клинической практики, но само направление представляется чрезвычайно важным.
Связь с недавними проблемами безопасности CAR-T
Особый интерес эта работа представляет на фоне недавней остановки нескольких исследований другой CD19 CAR-T-терапии при аутоиммунных заболеваниях после случаев тяжёлого IEC-HS.
Эти события ещё раз показывают, что термин CAR-T объединяет очень разные клеточные и геннотерапевтические платформы.
Различаются конструкция рецептора, способ получения клеток, степень их дифференцировки, способность к экспансии, продолжительность существования в организме и режим подготовки пациента.
In vivo CAR-T добавляет ещё один уровень различий — способ, которым сама CAR-T-клетка возникает.
Поэтому безопасность нельзя автоматически переносить с одного продукта на другой.
Значение для рассеянного склероза
При РС основной интерес CAR-T связан не просто с более глубокой деплецией B-клеток в крови.
Anti-CD20-терапия и без того чрезвычайно эффективно подавляет периферические B-клетки и воспалительную активность заболевания.
Потенциальное преимущество CAR-T состоит в способности активных клеток проникать в ткани и, возможно, воздействовать на B-клеточные популяции, которые менее доступны для моноклональных антител.
Это особенно интересно при прогрессирующем РС, где обсуждается роль compartmentalized inflammation — хронического воспаления внутри центральной нервной системы.
При классической CD19 CAR-T уже было показано, что CAR-T-клетки могут обнаруживаться в спинномозговой жидкости пациентов с прогрессирующим РС.
Однако наличие клеток в ЦНС ещё не доказывает, что они способны существенно изменить прогрессирование заболевания.
Именно это остаётся главным вопросом.
Если CAR-T всего лишь обеспечивает более глубокую периферическую B-клеточную деплецию, её преимущества перед современной anti-CD20-терапией могут оказаться недостаточными с учётом сложности и потенциальных рисков.
Если же удастся показать воздействие на хроническое внутритекальное воспаление и PIRA, значение этой технологии будет совершенно другим.
Иммунный reset без постоянной терапии
Ещё одна привлекательная концепция CAR-T при аутоиммунных заболеваниях — возможность однократного вмешательства вместо многолетней иммуносупрессивной терапии.
После глубокой элиминации патологических B-клеточных популяций B-клеточный пул постепенно восстанавливается.
По данным первых исследований аутоиммунных заболеваний, восстановившаяся B-клеточная система может иметь более «наивный» фенотип, а клиническая ремиссия у части пациентов сохраняется уже после возвращения B-клеток.
Именно это лежит в основе концепции immune reset.
Для рассеянного склероза пока неизвестно, насколько длительным будет такой эффект и удастся ли действительно прекратить постоянную болезнь-модифицирующую терапию.
Но если in vivo CAR-T сможет обеспечить сопоставимый с классической CAR-T иммунный reset без индивидуального производства клеток, это может существенно изменить перспективы всей технологии.
Поэтому я бы пока не оценивал эту работу как доказательство эффективности нового метода лечения РС. Это первое клиническое подтверждение того, что функциональные CD19 CAR-T-клетки можно сформировать непосредственно в организме пациента с неврологическим аутоиммунным заболеванием и получить глубокую B-клеточную деплецию без классического производства клеточного продукта.
Именно технологическая возможность, а не предварительный клинический эффект у небольшой группы пациентов, является сейчас наиболее важным результатом.
Источники
- Cheng Y-H., Shang K., Qin C. et al. Lentiviral In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy in Neurologic Autoimmune Disorders . New England Journal of Medicine. 2026;395:926–929. doi:10.1056/NEJMc2603114.
- ClinicalTrials.gov. JY231 Injection for the Treatment of Relapsed/Refractory Neurologic Immune Disorders . NCT06797024.
- Wang Q. et al. In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus . New England Journal of Medicine. 2025;393:1542–1544. doi:10.1056/NEJMc2509522.
- Fischbach F. et al. CD19-targeted chimeric antigen receptor T cell therapy in two patients with multiple sclerosis . Med. 2024.
