Made on
Tilda
Исследование, опубликованное в Brain, показало, что сочетание очагового поражения, диффузного повреждения белого вещества и региональной атрофии позволяет выделить четыре воспроизводимых МРТ-варианта рассеянного склероза. Два из них значительно чаще встречались при прогрессирующем РС и были связаны с более ранним развитием PIRA — прогрессирования, независимого от обострений.
23 сентября 2026 года в журнале Brain опубликована работа группы Paolo Preziosa, Massimo Filippi и Maria Rocca из IRCCS San Raffaele в Милане, посвященная биологической неоднородности рассеянного склероза.
Традиционно мы классифицируем РС прежде всего по клиническому течению — ремиттирующий, вторично-прогрессирующий или первично-прогрессирующий. Эта классификация необходима в клинической практике, но она лишь частично отражает различия в характере повреждения центральной нервной системы у конкретного пациента.
Авторы использовали анализ мультимодальной МРТ с помощью алгоритма машинного обучения SuStaIn, чтобы определить, существуют ли устойчивые варианты последовательного накопления структурных изменений при РС без предварительного разделения пациентов на клинические группы.
В основную выборку вошли 1017 пациентов с рассеянным склерозом и 548 здоровых участников контрольной группы. Исследования выполнялись на МР-томографе 3 Тл.
Для анализа использовали 21 МРТ-показатель. Они включали объем T2-гиперинтенсивных очагов белого вещества, показатели диффузионной МРТ внутри очагов и основных проводящих путей, а также объем коры, глубокого серого вещества и других структур мозга.
Таким образом, модель одновременно учитывала несколько компонентов заболевания: очаговое поражение белого вещества, диффузные изменения проводящих путей и региональную атрофию серого вещества.
Subtype and Stage Inference (SuStaIn) — вероятностная модель, позволяющая одновременно выделять различные варианты заболевания и оценивать последовательность накопления патологических изменений внутри каждого из них.
В отличие от обычной кластеризации, алгоритм не просто объединяет похожих пациентов в группы. Он моделирует порядок, в котором различные МРТ-показатели становятся патологическими, и определяет приблизительную стадию структурных изменений у конкретного пациента.
При этом важно понимать, что последовательность изменений была реконструирована преимущественно на основании поперечных данных большой группы пациентов. Это математическая модель вероятного развития структурного поражения, а не результат многолетних последовательных МРТ каждого участника.
Модель устойчиво выделила четыре МРТ-варианта, различавшиеся тем, какой компонент поражения центральной нервной системы становился ведущим на ранних стадиях.
Наиболее распространенный вариант. В последовательности МРТ-изменений на первый план выходит увеличение объема очагов белого вещества.
Одними из первых выраженных изменений становятся уменьшение объема коры и последующая более распространенная атрофия.
На ранних этапах наиболее выражены диффузные микроструктурные изменения основных проводящих путей белого вещества.
Ведущими становятся атрофические изменения глубокого серого вещества и мозжечка. Этот вариант особенно часто встречался при прогрессирующем РС и был связан с большей инвалидизацией.
Варианты с преобладанием очагового поражения и поражения проводящих путей значительно чаще встречались при ремиттирующем РС: ремиттирующее течение имели соответственно 66% и 71% пациентов этих групп.
При вариантах с ранним поражением коры и глубокого серого вещества/мозжечка прогрессирующий РС встречался значительно чаще — соответственно у 47% и 56% пациентов.
| МРТ-вариант | Доля пациентов | Клинические особенности |
|---|---|---|
| Lesion-led | 44% | Преимущественно ремиттирующий РС; особенно характерен для заболевания с дебютом во взрослом возрасте. |
| Cortex-led | 23% | Прогрессирующий РС встречался чаще; инвалидизация была более выраженной. |
| Tract-led | 23% | Преимущественно ремиттирующий РС; особенно часто встречался при дебюте заболевания в детском возрасте. |
| Deep gray matter / cerebellar-led | 10% | Наиболее высокая доля прогрессирующего течения и выраженной инвалидизации; чаще встречался при позднем дебюте РС. |
Распределение четырех вариантов различалось в зависимости от возраста начала заболевания.
Tract-led вариант составлял 38% среди пациентов с педиатрическим дебютом и только 19% при дебюте во взрослом возрасте.
При типичном взрослом дебюте наиболее распространенным был lesion-led вариант — 48%.
Вариант с преимущественным поражением глубокого серого вещества и мозжечка несколько чаще встречался при позднем дебюте РС: его доля достигала 14%.
Эти различия могут быть связаны с возрастом нервной системы, выраженностью воспалительного процесса, способностью к компенсации повреждения и другими факторами. Однако данное исследование не позволяет определить механизмы этих различий.
Варианты с ранним поражением коры и глубокого серого вещества/мозжечка были связаны с более выраженным неврологическим дефицитом.
EDSS ≥4 наблюдался у 45,3% пациентов с cortex-led и у 55,6% пациентов с deep gray matter/cerebellar-led вариантом. При lesion-led и tract-led вариантах соответствующие показатели составляли 34,3% и 31,9%.
Аналогичная закономерность сохранялась для более тяжелой инвалидизации. EDSS ≥6 имели 27,8% пациентов с cortex-led и 29,3% с deep gray matter/cerebellar-led вариантом против 20,0% и 18,7% при lesion-led и tract-led вариантах.
Особый интерес представляет продольная часть исследования. Данные длительного клинического наблюдения были доступны для 645 пациентов, медиана наблюдения составила 6,57 года.
Авторы оценивали PIRA — progression independent of relapse activity, то есть подтвержденное нарастание инвалидизации, не связанное по времени с клиническими обострениями.
Время до развития PIRA существенно различалось между МРТ-вариантами.
По сравнению с lesion-led вариантом PIRA развивалась в среднем на 1,67 года раньше при cortex-led и на 1,93 года раньше при deep gray matter/cerebellar-led варианте.
Когнитивное тестирование было доступно у 501 пациента.
Существенных различий общего когнитивного профиля между четырьмя МРТ-вариантами выявлено не было. Однако внутри каждого варианта более высокая стадия SuStaIn была связана с ухудшением как общего когнитивного показателя, так и отдельных когнитивных функций.
Иными словами, для когнитивного состояния большее значение имел общий объем накопленного структурного повреждения, чем принадлежность к одному из четырех МРТ-вариантов.
У 650 пациентов был также рассчитан полигенный индекс, ранее связанный с тяжестью РС. Он не различался между четырьмя группами. Это не подтверждает представление о том, что выявленные МРТ-варианты являются просто отражением разных генетических форм заболевания.
Сильной стороной работы стала внешняя проверка полученной модели.
В независимую выборку вошли еще 247 пациентов с РС и 141 здоровый участник. В ней вновь была воспроизведена структура из четырех МРТ-вариантов.
Для исследований с использованием машинного обучения это принципиально важно: независимая валидация снижает вероятность того, что полученная классификация отражает особенности только исходной выборки.
Пока нет. Для анализа требуется количественная обработка мультимодальной МРТ, включая объемные и диффузионные показатели, которые обычно не входят в стандартное радиологическое заключение.
Кроме того, последовательность структурных изменений, определяемая SuStaIn, является статистической моделью и должна быть дополнительно подтверждена при длительном наблюдении пациентов с серийными МРТ.
Необходимо также понять, насколько такая классификация улучшает индивидуальный прогноз по сравнению с уже доступными показателями — возрастом, EDSS, клинической и МРТ-активностью, выраженностью атрофии, уровнем NfL и другими биомаркерами.
И наконец, пока не доказано, что выбор лечения на основании одного из четырех МРТ-вариантов улучшает исход заболевания.
Выделенные МРТ-варианты пока не используются для рутинного выбора терапии. Однако работа показывает, что особенности структурного поражения мозга связаны с риском последующего независимого от обострений прогрессирования. В перспективе количественная МРТ в сочетании с другими биомаркерами может помочь выявлять пациентов с высоким риском PIRA еще до появления клинически очевидной прогрессии.
На мой взгляд, эта работа интересна не столько выделением четырех новых МРТ-вариантов, сколько попыткой перейти от чисто клинического описания рассеянного склероза к оценке преобладающего характера повреждения нервной системы.
Деление на ремиттирующий, вторично-прогрессирующий и первично-прогрессирующий РС остается удобным и необходимым, но оно описывает прежде всего клиническое течение заболевания. Два пациента с одинаковым диагнозом RRMS могут существенно различаться по соотношению очагового воспаления, диффузного поражения проводящих путей, атрофии коры и глубокого серого вещества.
Поэтому особенно важно, что четыре выявленных МРТ-варианта не совпадали с традиционными клиническими формами. Ремиттирующее и прогрессирующее течение встречались во всех группах, хотя и с разной частотой. Это соответствует современному представлению о РС как о заболевании, в котором воспаление и прогрессирование существуют параллельно в различных соотношениях, а не последовательно сменяют друг друга.
Lesion-led вариант в большей степени соответствует привычной картине РС с выраженным очаговым воспалительным поражением. При cortex-led и deep gray matter/cerebellar-led вариантах раньше проявляется атрофическое повреждение. Именно эти группы имели более высокий EDSS и более короткое время до развития PIRA.
При этом было бы неправильно делить эти варианты на «воспалительные» и «нейродегенеративные». Атрофия при РС является результатом сложного сочетания процессов: предшествующего воспалительного повреждения, хронически активных очагов, транссинаптической дегенерации, менингеального воспаления, активации микроглии и возраст-зависимого снижения функционального резерва нервной системы.
Для меня наиболее клинически значимой частью этой работы является именно связь отдельных МРТ-вариантов с PIRA. Сейчас очевидно, что независимое от обострений нарастание инвалидизации начинается значительно раньше, чем пациент формально переходит в стадию вторично-прогрессирующего РС. PIRA может вносить существенный вклад в накопление неврологического дефицита уже при клинически ремиттирующем течении.
Поэтому, на мой взгляд, у пациентов, у которых уже на ранних этапах заболевания имеются признаки неблагоприятного прогноза в отношении PIRA, целесообразно раньше начинать высокоэффективную терапию, не дожидаясь накопления необратимого неврологического дефицита или формального перехода в SPMS.
Это, разумеется, пока не означает, что наличие cortex-led или deep gray matter/cerebellar-led варианта само по себе является показанием к назначению конкретного препарата. Для такого решения классификация SuStaIn еще не валидирована. Но сама идея ранней идентификации пациентов с высоким риском PIRA представляется мне очень важной. Если мы можем заранее предположить неблагоприятный тип течения заболевания, стратегия длительной эскалации от препаратов умеренной эффективности выглядит менее оправданной.
В этом смысле работа Filippi, Rocca и соавторов хорошо соответствует общему изменению современной стратегии лечения РС — от реакции на уже произошедшие обострения и накопленную инвалидизацию к попытке предотвратить повреждение до того, как оно станет клинически очевидным и необратимым.
Интересны и возрастные различия. Tract-led вариант особенно часто встречался при педиатрическом дебюте, тогда как поражение глубокого серого вещества и мозжечка несколько чаще наблюдалось при позднем начале заболевания. Возможно, здесь играет роль различие функционального резерва и способности нервной системы компенсировать структурное повреждение, хотя сама работа этого не доказывает.
Отсутствие различий полигенного индекса тяжести РС между четырьмя группами также представляется важным. Очевидно, речь не идет о четырех генетически различных заболеваниях. Скорее всего, конкретный вариант структурного поражения формируется под влиянием множества факторов — генетики, возраста дебюта, характера иммунной активности, локализации повреждения и индивидуальной способности нервной системы к компенсации.
С практической точки зрения эта классификация пока остается исследовательской. Но направление представляется очень перспективным. Вероятно, в будущем прогнозирование течения РС будет основываться не на одном показателе, а на сочетании клинических данных, количественной МРТ, признаков хронически активных очагов, NfL, GFAP и других биомаркеров. Именно такая комплексная оценка может помочь раньше выделять пациентов с высоким риском PIRA и выбирать для них более активную терапевтическую стратегию.