Нейрофиламенты при рассеянном склерозе: насколько анализ крови уже готов влиять на выбор лечения?
Сывороточный нейрофиламентный лёгкий белок (sNfL) рассматривается как один из наиболее перспективных биомаркеров активности рассеянного склероза. Новый систематический обзор и метаанализ 28 исследований с участием более 11 тысяч пациентов подтвердил его связь с активностью заболевания, но показал, что одного значения sNfL пока недостаточно для самостоятельного принятия клинических решений.
Нейрофиламенты являются структурными белками аксонов. При повреждении нервных волокон нейрофиламентный лёгкий белок (NfL) поступает сначала в спинномозговую жидкость, а затем в кровь.
Развитие высокочувствительных методов анализа, прежде всего single-molecule array (Simoa), позволило определять очень низкие концентрации NfL в сыворотке крови и использовать этот показатель в исследованиях рассеянного склероза.
Повышенные уровни sNfL неоднократно связывали с клиническими обострениями, появлением новых или контрастирующихся очагов на МРТ, последующим риском активности заболевания и ответом на болезнь-модифицирующую терапию.
Метаанализ 28 исследований
Исследователи из Университета Сан-Паулу провели систематический обзор и метаанализ исследований, оценивавших диагностическую точность sNfL при рассеянном склерозе.
В анализ вошли 28 исследований с общей численностью 11 213 пациентов.
Во всех включённых работах sNfL определяли с использованием технологии Simoa. В качестве показателей активности заболевания рассматривались клинические обострения, новые изменения на МРТ и отсутствие признаков активности заболевания по критериям NEDA-3.
Отдельно анализировалась способность различных концентраций sNfL прогнозировать последующие клинические обострения.
Диагностическая точность оказалась умеренной
Несмотря на устойчивую связь между повышенным sNfL и активностью РС, способность одного анализа правильно разделять пациентов с активным и стабильным заболеванием оказалась ограниченной.
В разных вариантах анализа площадь под ROC-кривой — AUC — составляла от 0,61 до 0,71.
Авторы заранее определили AUC 0,80 как уровень, который можно было бы считать достаточным для хорошей клинической диагностической точности. Ни в одном из проведённых анализов этот показатель достигнут не был.
sNfL хорошо связан с активностью заболевания на уровне групп пациентов, однако одного измерения недостаточно для надёжного определения активности РС у конкретного человека.
Порог около 10 pg/mL
С помощью анализа нескольких предложенных в исследованиях пороговых значений авторы рассчитали оптимальную концентрацию sNfL для прогнозирования клинического обострения.
Она составила приблизительно 10 pg/mL.
Однако даже при этом пороге чувствительность была 69%, специфичность — 65%, а AUC — 0,72.
Это означает, что использование универсального порога 10 pg/mL неизбежно приводило бы как к пропуску части пациентов с активностью заболевания, так и к ложному подозрению на активность у пациентов со стабильным РС.
Поэтому авторы не рекомендуют использовать эту концентрацию как самостоятельный клинический порог для изменения терапии.
Значительная неоднородность исследований
Одной из основных проблем оказалась неоднородность опубликованных работ.
Исследования различались по определению активности заболевания, срокам взятия крови, характеристикам пациентов и способам выбора пороговых значений sNfL.
В половине включённых исследований авторы метаанализа выявили высокий риск систематической ошибки, преимущественно из-за выбора порогового уровня уже после получения результатов.
Это существенно ограничивает возможность создать один универсальный показатель sNfL, одинаково применимый ко всем пациентам.
NfL зависит не только от рассеянного склероза
NfL является маркером нейроаксонального повреждения, но не специфическим маркером рассеянного склероза.
Его уровень увеличивается с возрастом и может изменяться при других заболеваниях центральной или периферической нервной системы, после травм и при различных состояниях, сопровождающихся повреждением аксонов.
На интерпретацию результата также могут влиять функция почек, масса тела, тип биологического материала — сыворотка или плазма — и особенности используемой аналитической платформы.
Поэтому абсолютную концентрацию sNfL необходимо интерпретировать с учётом индивидуальных характеристик пациента и соответствующих референсных данных.
Динамика показателя может быть информативнее одного измерения
Метаанализ оценивал преимущественно диагностическую способность отдельных значений и порогов sNfL.
Однако данные других исследований показывают, что снижение NfL после начала эффективной болезнь-модифицирующей терапии связано со снижением воспалительной активности РС.
В мета-регрессионном анализе 15 рандомизированных клинических исследований с 6814 участниками терапевтическое снижение sNfL умеренно коррелировало со снижением количества новых или увеличивающихся T2-очагов, частоты обострений и подтверждённого ухудшения инвалидизации.
Эти данные поддерживают использование NfL как одного из показателей биологического ответа на терапию, но не как самостоятельной замены клинической оценки и МРТ.
Ограничения клинического применения
На сегодняшний день не доказано, что изменение лечения исключительно на основании sNfL улучшает долгосрочный исход пациентов с рассеянным склерозом.
Не существует также единого универсального порогового значения, которое автоматически означало бы необходимость эскалации терапии.
Авторы метаанализа считают наиболее обоснованным использование sNfL как дополнительного биомаркера в сочетании с клинической оценкой и МРТ.
Александр Ильвес, к.м.н.
невролог, специалист по демиелинизирующим и аутоиммунным заболеваниям нервной системы
Я не воспринимаю результаты этого метаанализа как разочарование в NfL. Наоборот, они помогают точнее определить место нейрофиламентов в современной практике.
Основная ошибка заключается в попытке превратить NfL в ещё один лабораторный анализ с жёсткой границей нормы: например, ниже 10 pg/mL заболевание стабильно, выше 10 pg/mL лечение необходимо менять.
Биология NfL значительно сложнее.
NfL не является маркером рассеянного склероза как такового. Это маркер повреждения аксона. Повреждение может происходить при активном воспалительном очаге РС, но также при других заболеваниях нервной системы, травме, цереброваскулярном событии, выраженной периферической нейропатии и ряде других состояний.
Кроме того, концентрация NfL закономерно увеличивается с возрастом. Поэтому одинаковые 12 pg/mL у пациента 25 лет и пациента 65 лет имеют совершенно разное значение.
Именно поэтому мне значительно ближе использование возраст-нормированных значений, процентилей или Z-score, а не одного абсолютного порога для всех пациентов.
Большое значение имеет и динамика показателя.
Если у пациента до начала высокоэффективной терапии NfL был значительно повышен, а после лечения последовательно снизился и стабилизировался на низком уровне, эта информация для меня значительно ценнее, чем однократное измерение 8 или 11 pg/mL.
И наоборот, если у клинически стабильного пациента ранее низкий NfL начинает устойчиво повышаться, это должно заставить искать причину.
Это не означает автоматической смены терапии.
Сначала необходимо исключить другие источники нейроаксонального повреждения, оценить клиническую ситуацию, время относительно недавнего обострения, сопутствующие заболевания и затем решить, требуется ли более раннее МРТ.
В этом смысле NfL для меня является прежде всего системой раннего предупреждения, а не самостоятельным арбитром эффективности лечения.
Очень важно и время проведения анализа.
После острого повреждения нервной системы NfL не повышается и не нормализуется мгновенно. Поэтому показатель необходимо интерпретировать в контексте предыдущих недель и месяцев, а не только состояния пациента в день взятия крови.
Есть ещё один существенный фактор — функция почек. Снижение почечной функции может повышать концентрацию NfL в крови независимо от активности РС. Влияние оказывает также масса тела, а результаты сыворотки и плазмы нельзя механически считать полностью взаимозаменяемыми.
Все эти обстоятельства объясняют, почему универсальный порог в 10 pg/mL показывает только умеренную чувствительность и специфичность.
Но это совершенно не означает, что сам биомаркер мало полезен.
Есть принципиальная разница между диагностической точностью одного анализа и ценностью последовательного биомаркерного мониторинга.
Метаанализ отвечает в основном на первый вопрос и показывает, что по одному значению NfL нельзя надёжно определить, активен ли сегодня РС у конкретного пациента.
Для клинической практики мне значительно интереснее второй вопрос: может ли изменение NfL у одного пациента помогать нам раньше заметить изменение биологии заболевания?
Здесь накопленные данные гораздо более убедительны.
Высокие значения NfL связаны с большей вероятностью новых МРТ-очагов и дальнейшей активности заболевания. Эффективная терапия снижает NfL. А отсутствие ожидаемого снижения после начала лечения может указывать на сохраняющееся нейроаксональное повреждение.
Я думаю, что именно в такой форме NfL постепенно войдёт в повседневный мониторинг РС.
Например, у стабильного пациента на высокоэффективной терапии можно периодически оценивать NfL между МРТ. Если клиническое состояние стабильно, NfL остаётся низким относительно возрастной нормы и предыдущие МРТ не показывали активности, интервал между исследованиями МРТ потенциально можно увеличивать.
Если же NfL неожиданно повышается, это может стать основанием выполнить МРТ раньше, а не ждать очередного запланированного исследования.
Такой подход особенно важен с учётом того, что мы недавно обсуждали проблему частоты МРТ у пациентов, длительно получающих ocrelizumab. Одно только увеличение интервала между МРТ до нескольких лет мне представляется недостаточно надёжным. Но если между исследованиями мы располагаем регулярными объективными биомаркерами, ситуация меняется.
При этом NfL отражает не всю биологию РС.
Он особенно чувствителен к относительно острому нейроаксональному повреждению и воспалительной активности. Хроническое медленное прогрессирование может отражаться им значительно хуже.
Именно поэтому особенно перспективно сочетание NfL с другими биомаркерами.
В частности, новые данные по GFAP показывают его связь с последующим прогрессированием независимо от обострений — PIRA. Условно говоря, NfL и GFAP могут характеризовать разные стороны патологического процесса.
В перспективе мониторинг пациента с РС, вероятно, будет выглядеть не как выбор между МРТ и анализом крови, а как сочетание нескольких источников информации: клинического состояния, МРТ, NfL, GFAP и, возможно, других биомаркеров.
Это позволит индивидуализировать частоту обследований и быстрее реагировать на изменения заболевания.
При этом я бы пока категорически не рекомендовал пациенту самостоятельно интерпретировать отдельное значение NfL или воспринимать превышение определённой цифры как признак неэффективности лечения.
Самое важное значение имеет контекст и динамика.
Один повышенный NfL — это повод разобраться, почему он повышен. Последовательное изменение NfL у одного пациента, сопоставленное с клиническими данными и МРТ, — уже значительно более содержательная информация.
Поэтому основной вывод этого метаанализа я сформулировал бы так: NfL уже достаточно хорошо изучен, чтобы быть полезной частью мониторинга рассеянного склероза, но пока недостаточно специфичен и точен, чтобы самостоятельно определять лечебную тактику.
Источники
- Santana J.L.S., Themoteo R.M., Allioni G.A. et al. Is serum neurofilament light chain accurate enough to guide multiple sclerosis care? Diagnostic performance and optimal cutoff in a systematic review and meta-analysis . Multiple Sclerosis and Related Disorders. 2026;112:107330. doi:10.1016/j.msard.2026.107330.
- Pretzsch R., El Mahdaoui S., Johnson P. et al. Neurofilament light chain as a surrogate candidate for disease activity in multiple sclerosis (LUMINOUS)—A meta-regression of randomized controlled trials. Multiple Sclerosis Journal. 2026;32:268–278.
- Einsiedler M., Sandgren S., Schaedelin S. et al. Serum Glial Fibrillary Acidic Protein Dynamics, Disease Progression, and Therapy Response in Multiple Sclerosis . JAMA Neurology. 2026.
