Пропионовая кислота при рассеянном склерозе: рандомизированное исследование показало снижение нейрофиламентного белка
В журнале Brain опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования MADAI фазы 2b. Добавление пропионовой кислоты к основной терапии рассеянного склероза в течение 90 дней сопровождалось снижением уровня нейрофиламентного лёгкого белка в крови — биомаркера нейроаксонального повреждения.
В последние годы активно изучается возможная связь между кишечной микробиотой, её метаболитами и иммунными механизмами рассеянного склероза. Одним из таких метаболитов является пропионовая кислота — короткоцепочечная жирная кислота, образующаяся в кишечнике при бактериальной ферментации пищевых волокон и других неперевариваемых углеводов.
Предыдущие исследования показали, что концентрация пропионовой кислоты в крови и кишечнике у пациентов с РС может быть снижена. В открытых наблюдательных работах её дополнительный приём сопровождался изменениями иммунного профиля и некоторыми благоприятными клиническими показателями.
Однако отсутствие плацебо-контролируемых исследований не позволяло надёжно отделить эффект самого вещества от особенностей наблюдаемой группы и других факторов.
Исследование MADAI
MADAI было одноцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы 2b.
В него включили 101 взрослого пациента с клинически стабильным рассеянным склерозом. Средний возраст участников составлял 45 лет, 64% были женщинами.
Участников распределили в соотношении 2:1: 67 пациентов получали пропионовую кислоту по 500 мг два раза в сутки, а 34 — соответствующее плацебо. Исследуемое лечение продолжалось 90 дней и применялось дополнительно к основной терапии РС.
В течение исследования препараты, модифицирующие течение заболевания, не менялись.
Основной показатель — нейрофиламентный лёгкий белок
Первичной конечной точкой исследования было изменение концентрации сывороточного нейрофиламентного лёгкого белка (sNfL).
NfL является структурным белком нервных волокон. При повреждении аксонов его концентрация в спинномозговой жидкости и крови повышается. При РС уровень sNfL связан прежде всего с интенсивностью нейроаксонального повреждения и используется в исследованиях как чувствительный биомаркер активности патологического процесса и ответа на терапию.
Через 90 дней в группе пропионовой кислоты средний уровень sNfL снизился на 17,9% — с 9,77 до 8,02 пг/мл. В группе плацебо статистически значимого снижения не наблюдалось.
После статистической коррекции с учётом возраста, индекса массы тела, функции почек и исходного уровня NfL различие между группами также оставалось статистически значимым.
Результат сохранялся на фоне основной терапии
Отдельный анализ был проведён у пациентов, уже получавших препараты умеренной или высокой эффективности.
Снижение NfL сохранялось среди 41 пациента этой группы, получавшего пропионовую кислоту. Аналогичная динамика была выявлена у 27 пациентов, находившихся на анти-CD20-терапии.
Таким образом, наблюдавшееся изменение биомаркера происходило не вместо основной иммуномодулирующей терапии, а на её фоне.
Среди клинических показателей авторы отметили тенденцию к уменьшению моторного компонента утомляемости. Однако исследование не было рассчитано на доказательство влияния пропионовой кислоты на инвалидизацию, частоту обострений или долгосрочное прогрессирование заболевания.
Переносимость
За 90 дней лечения серьёзных нежелательных явлений, связанных с исследуемым препаратом, зарегистрировано не было. В целом пропионовая кислота хорошо переносилась.
96 из 101 рандомизированного участника завершили исследование.
Ограничения исследования
Несмотря на рандомизированный двойной слепой дизайн, исследование было небольшим, одноцентровым и продолжалось только 90 дней.
Главной конечной точкой являлся лабораторный биомаркер — sNfL, а не клиническое прогрессирование. Снижение концентрации NfL является биологически значимым результатом, но не позволяет автоматически сделать вывод о снижении риска будущей инвалидизации.
Для оценки клинической эффективности необходимы более крупные и длительные исследования с анализом обострений, подтверждённого прогрессирования инвалидизации, МРТ-показателей и долгосрочной безопасности.
Александр Г. Ильвес, к.м.н.
невролог, специалист по демиелинизирующим и аутоиммунным заболеваниям нервной системы
Пропионовая кислота интересна тем, что это не классический иммуномодулирующий препарат и не чужеродное для организма вещество. Она относится к короткоцепочечным жирным кислотам — небольшим молекулам, которые в норме образуются непосредственно в кишечнике при переработке пищевых волокон кишечными бактериями.
Основными короткоцепочечными жирными кислотами являются ацетат, пропионат и бутират. Они давно перестали рассматриваться только как продукты пищеварения. Сегодня понятно, что это одна из систем химической коммуникации между кишечной микробиотой, кишечным барьером, иммунной системой и другими органами.
После образования в кишечнике пропионат всасывается в кровь. Часть его метаболизируется, но он способен попадать в системный кровоток и проникать через гематоэнцефалический барьер. Поэтому потенциальное действие пропионата не ограничивается только кишечником.
При рассеянном склерозе неоднократно описывались изменения состава кишечной микробиоты, а в нескольких исследованиях уровни пропионата в крови и кишечнике были ниже, чем у здоровых людей. Это не означает, что «недостаток пропионата вызывает РС», но создаёт биологическую основу для изучения его дополнительного введения.
Предполагаемый эффект пропионата связан сразу с несколькими уровнями: иммунной регуляцией на периферии, состоянием кишечного барьера и потенциальным воздействием непосредственно на клетки центральной нервной системы.
На уровне иммунной системы один из наиболее изученных эффектов короткоцепочечных жирных кислот связан с балансом регуляторных T-лимфоцитов и провоспалительных Th17-клеток.
Регуляторные T-клетки, или Treg, необходимы для ограничения чрезмерной иммунной реакции и поддержания толерантности к собственным антигенам. При аутоиммунных заболеваниях имеет значение не просто количество иммунных клеток, а соотношение между провоспалительными и регулирующими популяциями.
В предыдущих исследованиях добавление пропионата было связано с усилением функциональной активности Treg и изменением ответа Th17. Теоретически это может смещать иммунный баланс в менее провоспалительную сторону. Именно этот эффект часто подразумевают, когда говорят об «иммуномодулирующем действии микробиоты».
Но на этом механизм, вероятно, не заканчивается. Пропионат взаимодействует с рецепторами свободных жирных кислот — FFAR — и способен влиять на активность ферментов гистондеацетилаз, или HDAC. Через эти системы небольшая метаболическая молекула может изменять экспрессию целого ряда генов, связанных с воспалением, клеточным метаболизмом, антиоксидантной защитой и выживанием клеток.
Есть экспериментальные данные о воздействии короткоцепочечных жирных кислот на микроглию, нейроны и олигодендроциты. Поэтому обсуждается возможность не только периферического иммунного эффекта, но и более непосредственного влияния на процессы внутри центральной нервной системы.
Именно это делает результат MADAI особенно интересным. Современные высокоэффективные препараты очень хорошо подавляют периферическую воспалительную активность РС, но полностью проблема постепенного нейроаксонального повреждения не решена. В исследовании снижение NfL наблюдалось в том числе у пациентов, уже получавших достаточно эффективную терапию, включая препараты против CD20.
Теоретически это может означать, что пропионат воздействует на дополнительный компонент патологического процесса, который не полностью контролируется основной терапией. Однако пока это именно гипотеза, а не доказанный клинический эффект.
Здесь очень важно правильно интерпретировать снижение NfL на 17,9%. Нейрофиламентный белок — действительно хороший маркер повреждения аксонов, и его снижение является положительным сигналом. Но биомаркер и клинический исход — не одно и то же.
Мы пока не знаем, приведёт ли длительный приём пропионовой кислоты к меньшему риску PIRA, замедлению атрофии мозга или снижению вероятности накопления инвалидизации. Для этого необходимы исследования, продолжающиеся не три месяца, а несколько лет.
Также не следует воспринимать эту работу как доказательство возможности «лечить РС через кишечник» вместо терапии, модифицирующей течение заболевания. В MADAI пропионовая кислота изучалась именно как дополнение к основной терапии, а не как её альтернатива.
Другой важный вопрос касается питания. Поскольку пропионат образуется бактериями при ферментации пищевых волокон, результаты исследования ещё раз подтверждают интерес к роли рациона и микробиоты при РС. Но из этого нельзя сделать вывод, что определённая диета способна обеспечить ту же дозу пропионата, которую пациенты получали в исследовании, или воспроизвести тот же биологический эффект.
В целом я считаю эту работу очень интересной именно как proof-of-concept. Впервые прежние наблюдательные данные получили подтверждение в рандомизированном двойном слепом исследовании. Следующий принципиальный вопрос — сохранится ли эффект при длительном приёме и трансформируется ли снижение NfL в реальное клиническое преимущество для пациентов.
Если это подтвердится, пропионат может оказаться примером принципиально нового дополнительного подхода при РС: не замены высокоэффективной терапии, а воздействия на метаболические и иммунные механизмы, которые стандартные препараты контролируют не полностью.
Источник
- Moser T., Hitzl W., Lerda-Casaccia T. et al. Propionic acid in multiple sclerosis: a phase 2b, double-blind, randomized placebo-controlled trial . Brain. 2026;149(7):2286–2294. doi:10.1093/brain/awag099.
