Remibrutinib показал положительные результаты в двух исследованиях III фазы при рецидивирующем рассеянном склерозе

Александр Ильвес, к.м.н.
невролог, специалист по демиелинизирующим и аутоиммунным заболеваниям нервной системы

Пока я бы достаточно осторожно оценивал эти результаты. Мы знаем, что два исследования III фазы достигли первичной конечной точки, но ещё не знаем величину эффекта.

Для оценки реального места remibrutinib в лечении РС необходимо увидеть конкретные значения ARR, число новых T2- и контрастирующихся очагов, результаты по прогрессированию инвалидизации и полный профиль нежелательных явлений.

Тем не менее сам факт получения положительного результата одновременно в двух независимых исследованиях III фазы представляет интерес, особенно с учётом предыдущей истории BTK-ингибиторов при РС.

Несколько лет назад этот класс препаратов рассматривался как одно из наиболее перспективных направлений терапии. Основания для такого интереса были вполне понятны.

BTK находится в важном узле внутриклеточной сигнализации B-лимфоцитов и клеток миелоидного ряда. Теоретически его блокада позволяет воздействовать на патологическую иммунную активность, не вызывая глубокой B-клеточной деплеции.

Это принципиально отличается от терапии ocrelizumab, ofatumumab или rituximab.

При anti-CD20-терапии мы физически удаляем большую часть CD20-позитивных B-клеток. Это чрезвычайно эффективно, но длительная деплеция может сопровождаться снижением иммуноглобулинов, изменением ответа на вакцинацию и увеличением риска некоторых инфекций.

BTK-ингибитор оставляет B-клетку на месте, но уменьшает способность этой клетки активироваться, представлять антиген, взаимодействовать с другими клетками иммунной системы и продуцировать провоспалительные сигналы.

Теоретически такой подход может обеспечить хороший контроль воспаления при меньшем вмешательстве в нормальную работу гуморального иммунитета.

Однако клинические исследования показали, что самого факта ингибирования BTK недостаточно для гарантированной эффективности.

Evobrutinib не продемонстрировал ожидаемого преимущества в III фазе. Tolebrutinib также не оказался эффективнее teriflunomide по частоте обострений в GEMINI-1 и GEMINI-2.

Одновременно tolebrutinib дал интересный сигнал по накоплению инвалидизации и затем продемонстрировал эффект при неактивном вторично-прогрессирующем РС.

Эти результаты показывают, что BTK-ингибиторы нельзя рассматривать как полностью однородный терапевтический класс.

У отдельных молекул различаются селективность к BTK, характер связывания с ферментом, фармакокинетика, проникновение в центральную нервную систему, степень подавления BTK в разных клеточных популяциях и off-target-эффекты.

Поэтому результаты одного BTK-ингибитора нельзя автоматически переносить на другой.

В случае remibrutinib особенно интересно то, что препарат показал влияние именно на классическую воспалительную активность рецидивирующего РС — частоту обострений и МРТ-очаги.

При этом его способность проникать через интактный гематоэнцефалический барьер, по имеющимся фармакокинетическим данным, не выглядит столь выраженной, как у специально разработанного как brain-penetrant tolebrutinib.

В экспериментальных моделях remibrutinib уменьшал активность микроглии и миелоидных клеток в центральной нервной системе. Однако экспериментальная модель с воспалённым гематоэнцефалическим барьером не эквивалентна хроническому РС у человека.

Поэтому пока я бы рассматривал доказанный результат REMODEL прежде всего как подтверждение эффективного контроля периферически поддерживаемого воспалительного компонента заболевания.

Значительно интереснее будет понять, способен ли препарат влиять на PIRA и хроническое прогрессирование.

Именно поэтому данные по 3- и 6-месячному подтверждённому прогрессированию инвалидизации требуют особенно внимательного анализа после публикации полного исследования.

Если влияние на прогрессирование окажется убедительным и не будет полностью объясняться уменьшением числа обострений, это существенно повысит клинический интерес к препарату.

Отдельное значение имеет безопасность.

Для BTK-ингибиторов гепатотоксичность стала одной из ключевых проблем класса. Поэтому сообщение об отсутствии случаев, соответствующих Hy’s Law, в двух крупных исследованиях remibrutinib действительно важно.

Но и здесь необходимо дождаться полного массива данных. Формулировка «не выявлен сигнал поражения печени» не заменяет таблицу частоты повышения ALT и AST, прекращения терапии и других нежелательных явлений.

В современной терапии РС выбор всё чаще происходит не между эффективным и неэффективным препаратом, а между несколькими эффективными стратегиями с разными механизмами и разной ценой долгосрочного вмешательства в иммунную систему.

Для молодого пациента, которому предстоят десятилетия лечения, пероральный препарат, способный подавлять активность заболевания без длительной B-клеточной деплеции, потенциально представляет большой интерес.

Но его эффективность должна быть достаточно высокой, чтобы это преимущество имело практическое значение.

Сравнение с teriflunomide показывает, что remibrutinib эффективнее активного препарата сравнения. Оно пока не отвечает на другой важный клинический вопрос — насколько remibrutinib сопоставим с современными высокоэффективными препаратами, прежде всего anti-CD20-терапией.

Именно поэтому исследование перехода с ocrelizumab на remibrutinib представляется мне особенно интересным.

Если окажется, что после достижения контроля заболевания с помощью anti-CD20-терапии можно перейти на пероральный BTK-ингибитор и сохранить низкую активность заболевания без постоянной B-клеточной деплеции, это может сформировать новую стратегию длительного лечения.

Пока это только гипотеза, которую предстоит проверить.

На сегодняшний день я бы сформулировал значение REMODEL достаточно сдержанно: remibrutinib подтвердил клиническую активность механизма BTK-ингибирования при рецидивирующем РС, но его реальное место среди современных методов лечения станет понятно только после публикации полных результатов, оценки величины эффекта и долгосрочной безопасности.