CAR-T-терапия при рассеянном склерозе: первые результаты исследований при прогрессирующих формах заболевания

На конгрессе ACTRIMS–ECTRIMS 2026 в Торонто представлены новые результаты исследований CAR-T-клеточной терапии у пациентов с рассеянным склерозом. Особое внимание привлекли две программы — TG-Azercel-101 и Breakfree-2, в которых изучаются различные варианты клеточной терапии, направленной против CD19-положительных B-лимфоцитов.

Предварительные данные указывают на возможность выраженного изменения B-клеточного иммунного ответа и стабилизации неврологического состояния у части пациентов. Вместе с тем исследования находятся на ранней стадии, а безопасность и долгосрочная эффективность такого лечения требуют дальнейшей оценки.

Принцип CAR-T-клеточной терапии

CAR-T-терапия основана на использовании Т-лимфоцитов, генетически модифицированных для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR).

Этот рецептор позволяет клеткам распознавать определённые молекулы на поверхности клеток-мишеней. В рассматриваемых исследованиях мишенью является CD19 — белок, экспрессируемый на различных этапах дифференцировки B-лимфоцитов.

После введения пациенту модифицированные Т-лимфоциты способны распознавать и уничтожать CD19-положительные клетки.

В отличие от стандартной анти-CD20-терапии, CAR-T-подход потенциально обеспечивает более глубокое и продолжительное истощение определённых B-клеточных популяций.

При этом лечение требует предварительной лимфодеплеции, а его проведение связано с риском выраженных иммунологических осложнений.

Аллогенная и аутологичная CAR-T-терапия

В программе TG-Azercel-101 исследуется аллогенный препарат azer-cel (azercabtagene zapreleucel), изготовленный из донорских Т-лимфоцитов.

Такой подход позволяет заранее производить клеточный препарат и потенциально сокращать время ожидания лечения.

В исследовании Breakfree-2 применяется аутологичный препарат zola-cel (zolacabtagene autoleucel), который изготавливается из собственных Т-лимфоцитов пациента.

Оба подхода направлены на истощение CD19-положительных B-клеток, но отличаются процессом производства, иммунологическими особенностями и потенциальными рисками.

TG-Azercel-101: первые данные при прогрессирующем РС

В исследовании I фазы TG-Azercel-101 оценивали безопасность и предварительную активность аллогенной CD19-направленной CAR-T-терапии у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом.

В исследование включили 26 пациентов, ранее получавших анти-CD20-препараты, но продолжавших демонстрировать прогрессирование неврологических нарушений.

Медианная исходная оценка по шкале EDSS составляла 6,0 балла.

После введения azer-cel исследователи наблюдали уменьшение количества CD19-положительных B-клеток в периферической крови и цереброспинальной жидкости.

К десятому дню медианное снижение CD19-положительных клеток в ликворе составило 52,3%.

Через 90 дней у 16 из 18 пациентов, доступных для оценки, показатели EDSS оставались стабильными или улучшились. У трёх пациентов зарегистрировано улучшение EDSS не менее чем на два балла.

Среди 22 пациентов, которым была выполнена контрольная МРТ, не обнаружили новых или увеличивающихся T2-очагов либо очагов с накоплением гадолиния.

Медианная продолжительность наблюдения составляла менее пяти месяцев.

Эти результаты демонстрируют биологическую активность терапии, но пока не позволяют установить её влияние на долгосрочное прогрессирование заболевания.

Breakfree-2: аутологичная CAR-T-терапия

В исследовании I фазы Breakfree-2 изучается препарат zola-cel у пациентов с высокоактивным рецидивирующим и прогрессирующим рассеянным склерозом.

В представленный анализ вошли 66 пациентов: 30 с высокоактивными рецидивирующими формами РС и 36 с прогрессирующими формами заболевания.

Все участники ранее получали препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, но сохраняли активность заболевания или нарастание неврологических нарушений.

Среди пациентов с прогрессирующим РС, доступных для оценки через 26 недель, у 22 из 24 (92%) показатели инвалидизации оставались стабильными или улучшились.

У всех 24 пациентов этой подгруппы, доступных для МРТ-оценки, не было выявлено новой активности заболевания на МРТ.

Среди семи пациентов с высокоактивным рецидивирующим РС, доступных для оценки NEDA через 26 недель, шестеро соответствовали критериям отсутствия признаков активности заболевания.

Все 60 пациентов, получивших вторую исследуемую дозу препарата, на момент последнего наблюдения оставались без дополнительной ПИТРС.

Однако длительность наблюдения существенно различалась, а число пациентов с продолжительным наблюдением пока невелико.

Безопасность CAR-T-терапии

Одним из наиболее важных ограничений клеточной терапии является риск осложнений, связанных как с предварительной лимфодеплецией, так и с активностью введённых CAR-T-клеток.

В исследовании Breakfree-2 синдром высвобождения цитокинов (CRS) возник у 28 из 66 пациентов (42,4%). В большинстве случаев он соответствовал первой степени тяжести, реже — второй степени.

Синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), зарегистрирован у пяти пациентов (7,6%). Один эпизод соответствовал четвёртой степени тяжести и разрешился после лечения.

После даты завершения основного анализа был зарегистрирован летальный исход у пациента с высокоактивным рецидивирующим РС. На фоне поздно возникших двигательных нарушений пациент получил дополнительную высокодозную иммуносупрессивную терапию, после чего развилась септическая пневмония.

Этот случай требует тщательного анализа, поскольку безопасность CAR-T-терапии определяется не только непосредственным действием клеточного препарата, но и осложнениями сопутствующих этапов лечения.

В представленных ранних данных TG-Azercel-101 тяжёлых эпизодов CRS третьей степени и выше не зарегистрировали. Однако небольшой размер выборки и короткий период наблюдения ограничивают оценку редких осложнений.

Клиническое значение предварительных результатов

Наибольший интерес CAR-T-терапия представляет для пациентов с прогрессирующими формами РС, у которых инвалидизация продолжает нарастать несмотря на эффективное подавление периферической воспалительной активности.

Предполагается, что глубокое истощение B-клеточных популяций может сопровождаться изменением патологических иммунных взаимодействий, в том числе внутри центральной нервной системы.

Однако пока неизвестно, насколько продолжительным будет полученный эффект и потребуется ли пациентам возобновление стандартной иммунотерапии.

Кроме того, стабилизация EDSS в течение нескольких месяцев без контрольной группы не доказывает замедления прогрессирования. Для этого необходимы рандомизированные исследования и длительное наблюдение.

CAR-T-терапия при РС остаётся экспериментальным подходом и не должна рассматриваться как замена зарегистрированным препаратам вне клинических исследований.

Научные источники