Комплемент при РС, NMOSD и MOGAD: новые данные о механизмах повреждения нервной ткани

В журнале Annals of Clinical and Translational Neurology опубликовано исследование, посвящённое активации системы комплемента и особенностям цитокинового профиля при рассеянном склерозе (РС), заболеваниях спектра оптиконевромиелита с антителами к аквапорину-4 (AQP4-IgG-положительном NMOSD) и заболевании, ассоциированном с антителами к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOGAD).

Исследователи из Университета Джонса Хопкинса и других научных организаций США сравнили содержание компонентов комплемента, цитокинов и маркеров повреждения нервной ткани в цереброспинальной жидкости и плазме крови пациентов с недавней воспалительной активностью заболевания.

Результаты выявили существенные различия между тремя заболеваниями. При NMOSD и MOGAD обнаруживалось повышение широкого спектра компонентов комплемента, тогда как при РС изменения затрагивали преимущественно отдельные продукты его активации. Кроме того, повышение интерлейкина-6 (IL-6) в цереброспинальной жидкости было характерно для NMOSD и MOGAD, но не для РС.

Работа представляет интерес не только для понимания иммунопатогенеза демиелинизирующих заболеваний, но и для дальнейшего изучения биомаркеров и потенциальных терапевтических мишеней.

Система комплемента и её роль в воспалении центральной нервной системы

Комплемент представляет собой систему белков врождённого иммунитета, участвующих в распознавании и уничтожении патогенов, удалении повреждённых клеток и регуляции воспалительных реакций.

Его активация может происходить по классическому, лектиновому и альтернативному путям. Все три механизма сходятся на активации центральных компонентов каскада, прежде всего C3 и C5.

Образующиеся при этом фрагменты комплемента выполняют различные функции. Некоторые усиливают воспаление и привлекают иммунные клетки, другие участвуют в опсонизации клеточных структур, а терминальный комплекс C5b-9 способен повреждать клеточные мембраны.

В центральной нервной системе комплемент также участвует в физиологическом удалении синапсов и взаимодействии нейронов с микроглией. Однако избыточная или неправильно регулируемая активация этой системы может способствовать повреждению нервной ткани.

Особенно хорошо роль комплемента установлена при AQP4-IgG-положительном NMOSD. Антитела к аквапорину-4 связываются с астроцитами и активируют классический путь комплемента, вызывая комплементзависимое повреждение астроцитов с последующим вторичным поражением миелина и нейрональных структур.

Именно поэтому ингибирование компонента C5 стало одним из эффективных подходов к профилактике обострений NMOSD.

При MOGAD роль комплемента остаётся менее определённой. Антитела к MOG потенциально способны активировать его классический путь, а иммуногистохимические исследования выявляли отложение компонентов комплемента в очагах демиелинизации. Однако степень участия этого механизма в повреждении ткани и его терапевтическое значение пока окончательно не установлены.

При рассеянном склерозе ситуация ещё сложнее. Активация комплемента обнаруживается в демиелинизирующих очагах, в том числе в связи с хроническим воспалением, активацией микроглии и повреждением синапсов. Тем не менее комплемент не рассматривается как единственный или универсальный механизм развития повреждения при РС.

Как проводилось исследование

Авторы изучали содержание цитокинов, компонентов комплемента и нейроглиальных белков у пациентов с тремя нейроиммунными заболеваниями, преимущественно в период после недавней клинической атаки.

Для анализа цереброспинальной жидкости были доступны образцы:

• 19 пациентов с AQP4-IgG-положительным NMOSD;
• 29 пациентов с MOGAD;
• 36 пациентов с рассеянным склерозом;
• 51 пациента контрольной группы с невоспалительными заболеваниями.

Отдельно исследовали плазму крови 18 пациентов с NMOSD, 35 с MOGAD и 58 с РС. Контрольную группу для анализа плазмы составили 29 здоровых участников.

Измеряли концентрации IL-6, IL-10, TNF-α, IL-17A, BAFF, а также различных компонентов и продуктов активации комплемента, включая C1q, C1s, C2, C3, C4, C5 и их производные.

Дополнительно определяли нейрофиламентный лёгкий белок (NfL) и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP).

NfL использовали как показатель нейроаксонального повреждения, а GFAP — как маркер повреждения или реактивных изменений астроцитов.

Исследователи сопоставляли лабораторные показатели между группами и оценивали их связь с клинической тяжестью атак, в том числе по шкале EDSS.

Различия цитокинового профиля: особая роль IL-6

Одним из наиболее отчётливых результатов стали различия концентрации IL-6 в цереброспинальной жидкости.

При NMOSD и MOGAD уровень IL-6 был значительно выше, чем в невоспалительной контрольной группе и при РС (p < 0,001). Между NMOSD и MOGAD статистически значимого различия не выявили.

При рассеянном склерозе концентрация IL-6 не отличалась значимо от невоспалительного контроля.

Этот результат согласуется с представлением о важной роли IL-6 в патогенезе антителоассоциированных воспалительных заболеваний центральной нервной системы.

IL-6 участвует в дифференцировке B-лимфоцитов в плазматические клетки, поддержании гуморального иммунного ответа и формировании воспалительных популяций T-лимфоцитов, включая Th17.

При AQP4-IgG-положительном NMOSD значение IL-6 подтверждается не только лабораторными наблюдениями, но и клинической эффективностью блокады рецептора IL-6.

При MOGAD повышенная концентрация IL-6 также представляет интерес, учитывая накопленные наблюдательные данные об эффективности препаратов, воздействующих на этот сигнальный путь.

В отличие от IL-6, уровни IL-10 и TNF-α были повышены во всех трёх группах нейровоспалительных заболеваний по сравнению с невоспалительным контролем.

Таким образом, часть воспалительных изменений оказалась общей для РС, NMOSD и MOGAD, тогда как повышение IL-6 было более характерным для двух антителоассоциированных заболеваний.

Интересно, что исследование не выявило значимых различий цитокинового профиля плазмы крови между группами.

Это подчёркивает, что изменения в цереброспинальной жидкости не обязательно отражаются аналогичными изменениями в периферической крови.

Активация комплемента при NMOSD и MOGAD

При AQP4-IgG-положительном NMOSD исследователи обнаружили повышение широкого спектра компонентов комплемента в цереброспинальной жидкости, включая комплекс C1s–C1-ингибитор, C2, C2b, C3a, C3d, C4a и C5a.

Эти результаты соответствуют установленной роли классического пути комплемента в развитии комплементзависимого повреждения астроцитов при NMOSD.

Однако не менее интересные изменения были выявлены при MOGAD.

По сравнению с невоспалительной контрольной группой у пациентов с MOGAD были повышены свободный C1q, C1s, C1-ингибитор, комплекс C1s–C1-ингибитор, C3, C3a, C3d, C4 и C5a.

По большинству исследованных компонентов комплемента различия между NMOSD и MOGAD не достигали статистической значимости.

При этом концентрация C4 была выше при MOGAD, а комплекса C1s–C1-ингибитор — при NMOSD.

Таким образом, исследование выявило распространённые изменения системы комплемента при MOGAD, сопоставимые по ряду показателей с изменениями при AQP4-IgG-положительном NMOSD.

Это особенно важно, поскольку патогенетическая роль комплемента при MOGAD продолжает обсуждаться.

Вместе с тем повышение компонентов комплемента в ликворе не является прямым доказательством того, что именно комплемент вызывает основное повреждение миелина. Для установления причинной роли необходимы дополнительные исследования, включая изучение механизмов повреждения ткани и результатов специфического ингибирования комплемента.

Комплемент при рассеянном склерозе: иной характер изменений

При рассеянном склерозе картина была менее распространённой.

По сравнению с невоспалительным контролем статистически значимо повышались преимущественно отдельные продукты активации комплемента: C2b, C3d, C4a и C5a.

В отличие от NMOSD и MOGAD, повышения широкого спектра компонентов классического пути комплемента исследователи не обнаружили.

Это не означает, что комплемент не участвует в патогенезе РС.

Напротив, накопленные экспериментальные и патоморфологические данные указывают на его участие в активации микроглии, повреждении синапсов и хроническом воспалении в центральной нервной системе.

Однако при РС активация комплемента, вероятно, представляет собой один из компонентов более сложного иммунопатологического процесса.

В настоящем исследовании концентрация C4a в цереброспинальной жидкости коррелировала с уровнем NfL при РС.

Эта ассоциация согласуется с гипотезой о связи активации комплемента с нейроаксональным повреждением.

Тем не менее корреляция не позволяет определить, является ли активация комплемента причиной повреждения аксонов, его следствием или сопутствующим проявлением воспалительной активности.

Основные различия между заболеваниями

Таблица отражает групповые различия, выявленные в исследовании. Эти показатели пока не имеют достаточной диагностической точности для индивидуальной дифференциальной диагностики заболеваний.

Связь комплемента с повреждением нервной ткани

Исследователи также оценивали связь компонентов комплемента и цитокинов с концентрациями GFAP и NfL.

При AQP4-IgG-положительном NMOSD уровень GFAP коррелировал с IL-6, IL-10, TNF-α, BAFF и рядом компонентов комплемента, включая свободный C1q, комплекс C1s–C1-ингибитор и C4a.

Кроме того, тяжесть неврологического дефицита в наиболее выраженный период атаки коррелировала с BAFF, GFAP, свободным C1q, C1s, комплексом C1s–C1-ингибитор и C4a.

При MOGAD обнаружены положительные корреляции NfL и GFAP с несколькими компонентами комплемента, включая C1q, C2, C3d, C4 и C4a.

Тяжесть атаки по EDSS при MOGAD также коррелировала с IL-10, TNF-α, свободным C1q, C1-ингибитором и C4a.

Эти результаты свидетельствуют о связи интенсивности воспалительных процессов с выраженностью повреждения нервной ткани при NMOSD и MOGAD.

Однако интерпретировать их необходимо осторожно. Исследование не позволяет установить причинно-следственную связь, а небольшое количество пациентов ограничивает надёжность отдельных корреляций.

Перспективы диагностики и лечения

Полученные результаты представляют интерес сразу для нескольких направлений дальнейших исследований.

Первое — изучение профилей комплемента и цитокинов как дополнительных инструментов дифференциальной диагностики нейровоспалительных заболеваний.

Различия концентраций IL-6 и компонентов комплемента в цереброспинальной жидкости потенциально могут дополнять сведения, полученные при определении специфических антител, МРТ и клиническом обследовании.

Однако в настоящее время такие профили нельзя рассматривать как валидированные диагностические тесты.

Второе направление — поиск биомаркеров тяжести воспалительной атаки и повреждения нервной ткани.

Выявленные корреляции с GFAP, NfL и EDSS позволяют предположить, что отдельные компоненты комплемента могут отражать выраженность воспалительного повреждения.

Для оценки прогностической ценности этих показателей необходимы проспективные исследования с повторными измерениями и длительным наблюдением.

Третье направление — развитие таргетной терапии.

При AQP4-IgG-положительном NMOSD клиническая эффективность ингибиторов C5 уже подтвердила терапевтическое значение системы комплемента.

При MOGAD результаты исследования усиливают интерес к возможной роли комплементзависимого повреждения. Однако эффективность ингибирования комплемента при этом заболевании не была изучена в данной работе и остаётся отдельным исследовательским вопросом.

При РС потенциальное терапевтическое воздействие на комплемент требует ещё более осторожного подхода, учитывая многообразие его функций, в том числе физиологическую роль в центральной нервной системе.

Ограничения исследования

Несмотря на интересные результаты, работа имеет ряд ограничений.

Прежде всего, исследование выполнено в одном специализированном центре, а число пациентов было относительно небольшим, особенно в группе AQP4-IgG-положительного NMOSD.

Образцы цереброспинальной жидкости могли быть получены в разные сроки после начала атаки — вплоть до шести месяцев. Между тем концентрации цитокинов и компонентов комплемента способны существенно изменяться в зависимости от фазы воспалительного процесса.

Часть пациентов до исследования получала кортикостероиды или поддерживающую иммунотерапию, что потенциально могло влиять на лабораторные показатели.

Кроме того, группы различались по некоторым клиническим и демографическим характеристикам. Небольшая выборка не позволила полноценно учесть все потенциальные смешивающие факторы в многофакторном анализе.

Исследование проводилось с однократным измерением показателей, поэтому динамика активации комплемента на протяжении заболевания осталась неизвестной.

Наконец, повышение компонентов комплемента не обязательно отражает их непосредственное патогенное действие. Для подтверждения механизмов повреждения необходимы дополнительные функциональные и экспериментальные исследования.

Авторы подчёркивают необходимость независимого подтверждения результатов в более крупных когортах.

Научный источник