Рецидивирующий оптический неврит: новые данные о MOGAD и эффективности поддерживающей терапии

В журнале Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation опубликовано многоцентровое исследование, посвящённое хронической рецидивирующей воспалительной оптической нейропатии (chronic relapsing inflammatory optic neuropathy, CRION).

Исследователи из шести европейских специализированных центров проанализировали клинические особенности и результаты лечения 60 пациентов с повторными эпизодами воспалительного поражения зрительного нерва. У 45% участников обнаружили антитела к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG-IgG), что позволило отнести заболевание к MOGAD.

Работа показала, что MOG-IgG-положительные и серонегативные пациенты с фенотипом CRION различаются по клиническим характеристикам и, возможно, по ответу на поддерживающую терапию. Особый интерес представляют результаты применения тоцилизумаба у пациентов с MOGAD.

CRION и MOGAD: пересмотр диагностических представлений

Термин CRION используется для обозначения синдрома повторных эпизодов воспалительной оптической нейропатии, характеризующегося ответом на кортикостероиды и склонностью к рецидивам при снижении дозы или отмене иммуносупрессивного лечения.

До широкого внедрения тестирования на антитела к MOG и аквапорину-4 CRION нередко рассматривался как самостоятельная форма воспалительного поражения зрительного нерва.

Однако развитие серологической диагностики показало, что у значительной части пациентов с таким клиническим фенотипом обнаруживаются MOG-IgG. Эти пациенты соответствуют диагностическим критериям заболевания, ассоциированного с антителами к MOG (MOGAD).

При MOGAD оптический неврит является одним из наиболее распространённых клинических проявлений. Он может сопровождаться выраженным снижением зрения, болью при движениях глаз, отёком диска зрительного нерва и протяжённым воспалительным поражением зрительного нерва по данным МРТ.

Для части пациентов характерны повторные атаки, в том числе при снижении дозы кортикостероидов. Каждая новая атака потенциально увеличивает риск необратимого повреждения зрительного нерва и стойкого нарушения зрения.

Поэтому установление MOG-IgG-статуса имеет значение не только для уточнения диагноза, но и для выбора долгосрочной стратегии лечения.

Дизайн исследования

Авторы выполнили ретроспективный анализ данных пациентов из пяти специализированных центров Германии и одного центра Швейцарии.

В исследование включали пациентов старше 16 лет с рецидивирующим оптическим невритом, соответствовавшим диагностическим критериям CRION.

Обязательными условиями были объективное подтверждение нарушения зрительных функций, воспалительные изменения зрительного нерва на МРТ, ответ на иммуносупрессивную терапию и рецидив при её снижении или отмене.

Пациентов с рассеянным склерозом, NMOSD и другими установленными причинами оптической нейропатии исключали. При этом MOG-IgG-положительные пациенты рассматривались как отдельная подгруппа MOGAD с фенотипом CRION.

Все участники проходили серологическое исследование на MOG-IgG и AQP4-IgG с использованием клеточных методов определения антител (cell-based assay).

Дополнительно анализировали клинические проявления, частоту обострений, остроту зрения, результаты МРТ и оптической когерентной томографии (ОКТ), показатели цереброспинальной жидкости и эффективность поддерживающей терапии.

В окончательный анализ вошли 60 пациентов:

• 27 пациентов (45%) с положительными MOG-IgG;
• 33 пациента (55%) с отрицательными MOG-IgG и AQP4-IgG при повторном тестировании.

Медиана продолжительности наблюдения составляла 50,5 месяца. Медианное количество эпизодов оптического неврита — три.

Клинические различия между MOG-положительными и серонегативными пациентами

Исследование выявило несколько существенных различий между двумя подгруппами.

У пациентов с MOG-IgG-положительным CRION заболевание начиналось в более старшем возрасте. До назначения поддерживающей терапии частота обострений была значительно выше: медиана ARR составляла 2,0 против 1,0 (p = 0,023).

Также у MOG-положительных пациентов чаще обнаруживался отёк диска зрительного нерва (p = 0,009).

Отмечалась тенденция к более коротким интервалам между эпизодами оптического неврита, хотя различие не достигло общепринятого уровня статистической значимости.

По данным МРТ у MOG-положительных пациентов чаще выявлялось протяжённое контрастное усиление зрительного нерва.

В цереброспинальной жидкости чаще отмечалось повышение концентрации интерлейкина-6 (IL-6), что представляет интерес с точки зрения возможных различий иммунопатогенеза.

При этом такие признаки, как боль в глазу и нарушение цветового зрения, встречались в обеих подгруппах и не позволяли надёжно различать их только по клинической картине.

Повторные атаки и повреждение зрительного нерва

Одним из важных результатов исследования стала связь количества перенесённых атак с последующим нарушением зрительных функций.

Большая частота рецидивов ассоциировалась с более выраженным снижением остроты зрения и уменьшением толщины внутренних слоёв сетчатки по данным ОКТ.

Эти результаты подтверждают, что повторные эпизоды оптического неврита могут сопровождаться накоплением структурного повреждения зрительного нерва.

Особенно важно учитывать это при MOGAD, поскольку после отдельной атаки зрительные функции нередко восстанавливаются достаточно хорошо. Однако благоприятное восстановление после первого эпизода не исключает последующего накопления повреждения при повторных обострениях.

Таким образом, у пациентов с рецидивирующим течением основная задача поддерживающей терапии заключается не только в купировании очередной атаки, но и в предотвращении новых эпизодов воспаления.

Поддерживающая терапия: результаты лечения

В исследовании оценивали различные варианты длительной иммунотерапии, включая азатиоприн, микофенолат, ритуксимаб, тоцилизумаб и внутривенный иммуноглобулин.

Назначение препаратов определялось лечащими врачами и не было рандомизированным.

В общей группе пациентов начало поддерживающей терапии сопровождалось статистически значимым уменьшением среднегодовой частоты обострений: медиана ARR снизилась с 2,0 до 1,0 (p = 0,003).

Однако выраженность эффекта различалась между подгруппами и применявшимися препаратами.

Тоцилизумаб при MOG-IgG-положительном CRION

Наиболее интересные результаты были получены в группе пациентов с положительными MOG-IgG, получавших моноклональные антитела.

У 21 пациента после назначения моноклональных антител медиана ARR уменьшилась с 2,0 до 0 (p = 0,024).

Этот результат преимущественно определялся пациентами, получавшими тоцилизумаб — моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6.

Среди 11 пациентов, получавших тоцилизумаб, медиана ARR снизилась с 2,0 до 0 (p = 0,023).

Блокада сигнального пути IL-6 представляет интерес при MOGAD, поскольку этот цитокин участвует в регуляции B-клеточного иммунного ответа и поддержании воспалительных процессов.

Вместе с тем исследование не было предназначено для прямого сравнения эффективности тоцилизумаба с другими препаратами.

Отсутствие статистически значимого уменьшения ARR в отдельных небольших лечебных подгруппах не доказывает неэффективности соответствующих методов лечения.

Ритуксимаб, азатиоприн и внутривенный иммуноглобулин

Ритуксимаб и азатиоприн широко использовались в исследуемой когорте.

У серонегативных пациентов оба препарата демонстрировали тенденцию к уменьшению частоты обострений, однако статистически значимых результатов в отдельных подгруппах получено не было.

У MOG-IgG-положительных пациентов убедительного статистического эффекта ритуксимаба в данной небольшой выборке также не выявили.

Это согласуется с существующими наблюдениями о том, что эффективность анти-CD20-терапии при MOGAD может быть менее предсказуемой, чем при AQP4-IgG-положительном NMOSD.

Однако представленные данные не позволяют утверждать, что ритуксимаб уступает тоцилизумабу: для такого вывода необходимы исследования с непосредственным сравнением препаратов.

Отдельный интерес представляют результаты внутривенного иммуноглобулина. Все четыре MOG-положительных пациента, получавших этот метод лечения, оставались без обострений в период наблюдения.

Тем не менее из-за крайне небольшого числа пациентов этот результат не включали в формальный сравнительный анализ эффективности.

Ограничения исследования

Главным преимуществом работы является многоцентровый характер и достаточно длительное клиническое наблюдение пациентов с редким синдромом.

Однако исследование имеет несколько существенных ограничений.

Во-первых, ретроспективный дизайн не позволяет полностью исключить систематические различия между пациентами, получавшими разные препараты.

Во-вторых, отдельные лечебные подгруппы были небольшими, что существенно ограничивает статистическую мощность анализа.

В-третьих, режимы снижения дозы кортикостероидов и назначения поддерживающей терапии не были стандартизированы.

Кроме того, результаты получены в специализированных центрах, куда чаще направляют пациентов с более сложным и рецидивирующим течением заболевания.

Поэтому обнаруженная доля MOG-IgG-положительных пациентов не может автоматически распространяться на всех больных с повторными эпизодами оптического неврита.

Полученные данные следует рассматривать как основание для дальнейших исследований, а не как доказательство сравнительного превосходства отдельных методов терапии.

Клиническое значение исследования

Результаты подтверждают, что CRION представляет собой клинически неоднородный синдром, который может включать как MOGAD, так и другие формы рецидивирующего воспалительного поражения зрительного нерва.

При повторных эпизодах оптического неврита, особенно сопровождающихся стероидной зависимостью, отёком диска зрительного нерва или протяжённым поражением зрительного нерва на МРТ, определение MOG-IgG имеет существенное диагностическое значение.

Уточнение диагноза необходимо для оценки риска дальнейших атак и выбора долгосрочной терапии.

Данные о тоцилизумабе дополняют результаты других наблюдательных исследований блокады IL-6 при MOGAD и поддерживают дальнейшее изучение этого терапевтического подхода.

Однако выбор поддерживающей терапии должен учитывать особенности заболевания, предшествующее лечение, переносимость препаратов и доступность различных методов лечения.

Исследование не устанавливает нового стандарта терапии и не даёт оснований автоматически заменять эффективное лечение у пациентов со стабильным течением заболевания.

Научный источник