Продолжительность лечения при NMOSD и MOGAD: новые данные о риске рецидивов после отмены терапии

В журнале Neurology опубликован обзор международной группы исследователей, посвящённый продолжительности поддерживающей иммунотерапии при заболеваниях спектра оптиконевромиелита (NMOSD) и заболевании, ассоциированном с антителами к миелиновому олигодендроцитарному гликопротеину (MOGAD).

В подготовке публикации участвовали специалисты ведущих центров нейроиммунологии Европы, Северной Америки и Азии. Авторы обобщили результаты наблюдательных исследований и представили экспертные рекомендации по снижению интенсивности и прекращению лечения у пациентов с длительной ремиссией.

За последние годы возможности терапии этих заболеваний существенно расширились. Применение препаратов, воздействующих на B-лимфоциты, систему комплемента и сигнальный путь интерлейкина-6, позволило значительно уменьшить частоту рецидивов NMOSD. Вместе с тем длительная иммуносупрессия сопровождается риском инфекций, снижением уровня иммуноглобулинов и другими нежелательными последствиями.

Авторы рассматривают возможность индивидуального изменения лечения с учётом особенностей заболевания, продолжительности ремиссии и потенциальных осложнений терапии. При этом подходы к NMOSD и MOGAD существенно различаются.

NMOSD с антителами к аквапорину-4: высокий риск после отмены лечения

При AQP4-положительном NMOSD основным механизмом повреждения центральной нервной системы является аутоиммунное воспаление с участием антител к аквапорину-4 и активацией системы комплемента. Рецидивы могут приводить к тяжёлому поражению зрительных нервов, спинного мозга и других отделов центральной нервной системы.

В отличие от рассеянного склероза, при котором возможно постепенное накопление неврологических нарушений независимо от обострений, инвалидизация при AQP4-положительном NMOSD преимущественно связана с последствиями отдельных атак. Даже один тяжёлый рецидив способен вызвать стойкую утрату зрения или выраженные двигательные нарушения.

Результаты наблюдательных исследований свидетельствуют о сохранении риска рецидивов после прекращения иммунотерапии независимо от длительности предшествующей ремиссии.

В одном из южнокорейских исследований после отмены азатиоприна или микофенолата мофетила рецидивы развились у 12 из 17 пациентов. Медиана времени до обострения составила всего четыре месяца.

Особенно показательны наблюдения после отмены ритуксимаба. В отдельных случаях рецидивы возникали спустя 54 и 85 месяцев после прекращения лечения. Таким образом, даже многолетняя ремиссия не исключает сохранения активности заболевания.

Исследования снижения интенсивности терапии также не позволяют считать этот подход полностью безопасным. При уменьшении дозы ритуксимаба или увеличении интервалов между инфузиями частота рецидивов в отдельных когортах составляла около 22–24%. Эти показатели относятся к конкретным исследованиям и не могут непосредственно использоваться для расчёта индивидуального риска.

Вместе с тем у тщательно отобранных пациентов с длительной ремиссией, небольшим числом предшествующих атак и невысокой степенью инвалидизации снижение интенсивности лечения иногда оказывалось успешным.

Авторы обзора подчёркивают, что при AQP4-положительном NMOSD полная отмена поддерживающей терапии не рекомендуется. При появлении серьёзных нежелательных явлений предпочтительно рассматривать изменение режима лечения или переход на другой препарат, а не прекращение профилактики рецидивов.

MOGAD: возможность прекращения терапии после длительной ремиссии

При MOGAD течение заболевания значительно более разнообразно. У части пациентов, особенно у детей, заболевание ограничивается единственным эпизодом воспаления центральной нервной системы. У других формируется рецидивирующее течение, требующее длительной профилактической терапии.

Такое различие имеет принципиальное значение при определении продолжительности лечения.

В южнокорейском многоцентровом исследовании среди 41 пациента, прекратившего поддерживающую терапию, рецидивы возникли у 10 (24,4%). Все они ранее имели рецидивирующее течение заболевания. Среди 20 пациентов, перенёсших только одну атаку, повторных обострений за период наблюдения зарегистрировано не было.

Однако в более крупном британском исследовании результаты оказались менее благоприятными. Авторы проанализировали 236 периодов прекращения терапии у 190 пациентов. Рецидивы после отмены лечения зарегистрированы в 39% случаев, в том числе у пациентов, ранее имевших только одну атаку. Медиана времени до рецидива составила 5,4 месяца.

Дополнительные данные получены во французском регистре NOMADMUS. После 83 запланированных прекращений лечения кумулятивная частота рецидивов за первый год составила 8,7%. Более высокий риск отмечался при продолжительности предшествующего лечения менее года и наличии обострений в течение двух лет до отмены.

Различия между исследованиями связаны с неодинаковым составом пациентов, продолжительностью наблюдения и критериями прекращения терапии. Поэтому приведённые значения не следует рассматривать как универсальную оценку риска.

По мнению авторов, при MOGAD прекращение поддерживающей терапии может обсуждаться после длительной стабильной ремиссии, обычно составляющей от двух до пяти лет. Наиболее благоприятными обстоятельствами считаются отсутствие повторных атак, продолжительное лечение и последующее исчезновение антител MOG-IgG.

При рецидивирующем течении, особенно после тяжёлых атак, необходим значительно более осторожный подход. Даже длительное отсутствие обострений не гарантирует, что заболевание не возобновится после отмены препарата.

Значение антител AQP4-IgG и MOG-IgG

Одним из возможных критериев при решении о продолжительности терапии рассматривается изменение уровня специфических антител.

При AQP4-положительном NMOSD концентрация антител не позволяет надёжно прогнозировать индивидуальный риск следующего рецидива. Снижение титра или отрицательный результат повторного исследования на фоне лечения сами по себе не являются основанием для его прекращения.

При MOGAD ситуация несколько отличается. У части пациентов со временем происходит сероконверсия — ранее определявшиеся антитела MOG-IgG перестают обнаруживаться. Такой результат, особенно при стойкой клинической ремиссии, может указывать на более благоприятное течение заболевания.

Тем не менее даже исчезновение антител не гарантирует отсутствия повторных атак. Прогностическое значение имеют также клиническая форма заболевания, число предшествующих рецидивов, результаты обследований и продолжительность ремиссии.

Авторы считают, что сохраняющийся низкий уровень MOG-IgG или сероконверсия после нескольких лет стабильного течения могут служить дополнительными аргументами при обсуждении снижения интенсивности терапии, но не самостоятельным основанием для её отмены.

Серонегативный NMOSD

Отдельное внимание уделено пациентам с клиническими проявлениями NMOSD, у которых не выявляются антитела ни к аквапорину-4, ни к MOG.

Эта группа неоднородна. В неё могут входить пациенты с различными механизмами воспалительного поражения центральной нервной системы. Кроме того, при пересмотре диагноза необходимо учитывать чувствительность использованных лабораторных методов и возможность других заболеваний, протекающих со сходной клинической картиной.

Данные о возможности прекращения лечения при двойном серонегативном NMOSD ограничены. Некоторые специалисты допускают обсуждение отмены терапии после как минимум пяти лет стабильного течения, однако доказательств безопасности такого подхода недостаточно.

Поэтому авторы не рекомендуют прекращать лечение в этой группе в обычной клинической практике. Исключения могут рассматриваться индивидуально после повторной оценки диагноза, течения заболевания и риска тяжёлого рецидива.

Лечение во время беременности

Планирование беременности представляет особую ситуацию, поскольку необходимо учитывать одновременно риск обострения заболевания и безопасность лекарственной терапии для матери и ребёнка.

При AQP4-положительном NMOSD риск рецидивов особенно высок в первые месяцы после родов. По данным одного из исследований, включавшего 89 беременностей, обострения были зарегистрированы при 26% беременностей на фоне лечения и при 53% беременностей без терапии.

Авторы рекомендуют по возможности сохранять защиту от рецидивов на протяжении беременности и послеродового периода. Если используемый препарат противопоказан при беременности, требуется заранее разработать безопасную схему перехода на другую терапию.

При MOGAD прекращение лечения на время беременности может рассматриваться у отдельных пациенток с монофазным течением и длительной ремиссией. При рецидивирующем заболевании чаще требуется продолжение профилактики обострений.

Особое значение имеет заранее согласованный план лечения после родов, когда риск возобновления активности заболевания может увеличиваться.

Наблюдение после снижения интенсивности или прекращения терапии

В настоящее время не существует лабораторного показателя, который позволял бы надёжно определить, у какого пациента после отмены лечения возникнет рецидив.

Изучаются возможности применения GFAP, лёгкой цепи нейрофиламентов (NfL), мониторинга B-лимфоцитов и динамики специфических антител. Однако ни один из этих маркеров пока не прошёл достаточную клиническую проверку для самостоятельного принятия решения о прекращении терапии.

При изменении лечения авторы предлагают организовать регулярное неврологическое наблюдение, при необходимости дополняя его МРТ головного и спинного мозга, а у пациентов с перенесённым оптическим невритом — оптической когерентной томографией (ОКТ).

В обзоре обсуждается выполнение контрольной МРТ приблизительно через 3–6 месяцев после снижения интенсивности терапии и повторная оценка через 12 месяцев. Наблюдение рекомендуется продолжать не менее двух лет. При этом сроки обследований должны определяться индивидуально, с учётом клинической формы заболевания и особенностей действия препарата.

Для NMOSD и MOGAD характерна относительно низкая частота бессимптомного появления новых очагов между клиническими атаками. Поэтому отсутствие изменений на МРТ не является достаточным доказательством отсутствия риска рецидива.

Практические выводы

Опубликованный обзор подтверждает необходимость принципиально разных подходов к продолжительности поддерживающей терапии при AQP4-положительном NMOSD и MOGAD.

При AQP4-положительном NMOSD приоритетом остаётся непрерывная профилактика обострений, поскольку заболевание сохраняет способность вызывать тяжёлые рецидивы даже после многих лет ремиссии.

При MOGAD длительная терапия необходима не всем пациентам. У отдельных больных с единственной атакой и длительной ремиссией её прекращение может быть обоснованным после тщательной оценки индивидуального риска.

При этом представленные рекомендации основаны преимущественно на ретроспективных наблюдениях и экспертной интерпретации имеющихся данных. Для разработки более точных критериев прекращения лечения необходимы проспективные исследования.