Obinutuzumab β снизил риск рецидива AQP4-позитивного NMOSD более чем на 90%
В Nature Medicine опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого исследования III фазы BeInmost. Новый гликоинженерный препарат obinutuzumab β, направленный против CD20-позитивных B-лимфоцитов, снизил риск рецидива заболевания спектра оптиконейромиелита с антителами к аквапорину-4 (AQP4-IgG-позитивного NMOSD) на 93,1% по сравнению с плацебо.
Заболевание спектра оптиконейромиелита — редкое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, которое чаще всего проявляется тяжёлыми невритами зрительных нервов и поперечным миелитом. Примерно у 70–80% пациентов выявляются патогенные антитела к аквапорину-4 — AQP4-IgG.
В отличие от рассеянного склероза, при AQP4-позитивном NMOSD накопление стойкого неврологического дефицита преимущественно связано с отдельными обострениями. Каждый новый эпизод заболевания может приводить к значительной и иногда необратимой потере зрения, нарушению ходьбы или другим неврологическим нарушениям. Поэтому профилактика повторных атак является основной целью длительной терапии.
B-клеточная терапия при NMOSD
B-лимфоциты играют центральную роль в патогенезе AQP4-позитивного NMOSD. Они участвуют в образовании AQP4-IgG, презентации антигенов и поддержании патологического иммунного ответа.
Поэтому деплеция B-клеток с помощью моноклональных антител против CD20 давно используется при этом заболевании. Наиболее известным препаратом является ритуксимаб, который во многих странах применяется при NMOSD вне официально зарегистрированных показаний.
Однако значительная часть доказательств эффективности ритуксимаба получена из наблюдательных, ретроспективных и открытых исследований. Рандомизированных контролируемых исследований анти-CD20-терапии при NMOSD значительно меньше.
Obinutuzumab β (MIL62) относится к следующему поколению anti-CD20-препаратов. Это гуманизированное гликоинженерное моноклональное антитело II типа с модифицированным Fc-фрагментом, разработанное для более эффективного уничтожения CD20-позитивных B-клеток.
Исследование III фазы BeInmost
BeInmost — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, проведённое в 32 центрах Китая.
В него включались взрослые пациенты в возрасте от 18 до 70 лет с подтверждённым AQP4-IgG-позитивным NMOSD и оценкой по шкале EDSS не более 7 баллов.
После скрининга 91 пациент был рандомизирован в соотношении 1:1: 45 пациентов получали внутривенный obinutuzumab β в дозе 1000 мг, а 46 — плацебо.
Первичной конечной точкой было время до первого подтверждённого независимой комиссией рецидива NMOSD в течение 52 недель.
Рецидив произошёл у 2 из 45 пациентов (4,4%), получавших obinutuzumab β, и у 21 из 46 пациентов (45,7%) в группе плацебо. Это соответствовало снижению относительного риска рецидива на 93,1%.
Более 94% пациентов оставались без рецидивов
Расчётная вероятность отсутствия рецидива к 52-й неделе составила 94,8% в группе obinutuzumab β и 28,4% в группе плацебо.
Годовая частота подтверждённых рецидивов также существенно различалась: 0,092 на фоне obinutuzumab β против 1,180 в группе плацебо.
Эффект сохранялся в заранее определённых подгруппах пациентов независимо от пола, возраста, исходной оценки EDSS, продолжительности заболевания и предшествующей частоты рецидивов.
Госпитализации и неврологический дефицит
Из-за обострений NMOSD были госпитализированы 2 из 45 пациентов, получавших obinutuzumab β, и 21 из 46 пациентов группы плацебо.
Различия отмечались также при оценке неврологического состояния. К окончанию рандомизированного периода средняя оценка EDSS несколько уменьшилась в группе активной терапии и увеличилась в группе плацебо.
Количество активных очагов на МРТ также было меньше на фоне терапии obinutuzumab β.
Быстрая и стойкая деплеция B-клеток
Obinutuzumab β приводил к быстрому снижению количества B-лимфоцитов в периферической крови. Уже через 24 часа после первой дозы критериев B-клеточной деплеции достигли 86% пациентов.
В дальнейшем выраженная деплеция сохранялась более чем у 87,5% пациентов на всех последующих временных точках наблюдения.
На фоне лечения наблюдалось также постепенное снижение концентрации AQP4-IgG. В открытой фазе исследования средний уровень антител уменьшился с 54,3 Ед/мл в начале наблюдения до 13,9 Ед/мл к 79-й неделе.
Продолжение наблюдения
После завершения двойного слепого периода пациенты могли перейти в открытую фазу и получать obinutuzumab β.
К маю 2026 года препарат получили в общей сложности 90 участников. Медианная продолжительность наблюдения от первой дозы obinutuzumab β достигла приблизительно 66 недель.
За время расширенного наблюдения новых рецидивов, соответствовавших установленным протоколом критериям, зарегистрировано не было. Два рецидива среди всех 90 пациентов произошли ранее — во время рандомизированной части исследования.
Безопасность
Нежелательные явления наблюдались с сопоставимой общей частотой в обеих группах. Связанные с лечением события регистрировались чаще на фоне obinutuzumab β, главным образом за счёт инфузионных реакций и лабораторных изменений.
Наиболее частыми связанными с лечением явлениями при применении obinutuzumab β были инфузионные реакции, повышение АЛТ, снижение количества лимфоцитов и повышение ЛДГ.
Инфузионные реакции наблюдались у 22,2% пациентов и во всех случаях были лёгкими или умеренными.
Частота связанных с терапией нежелательных явлений III степени и выше практически не различалась: 6,7% на фоне obinutuzumab β и 6,5% на плацебо.
Ограничения исследования
Несмотря на выраженный эффект терапии и рандомизированный двойной слепой дизайн, исследование включало только 91 пациента, а продолжительность плацебо-контролируемого наблюдения была относительно небольшой.
Все участники были набраны в Китае. Поэтому дополнительные международные данные необходимы для подтверждения воспроизводимости результатов в более разнообразных популяциях.
Кроме того, исследование включало только пациентов с AQP4-IgG-позитивным NMOSD. Полученные результаты нельзя переносить на AQP4-серонегативное заболевание или MOGAD.
Исследование сравнивало obinutuzumab β с плацебо, а не непосредственно с другими эффективными препаратами для профилактики рецидивов NMOSD. Поэтому на основании этих данных невозможно определить его сравнительную эффективность относительно других современных методов терапии.
Александр Г. Ильвес, к.м.н.
невролог, специалист по демиелинизирующим и аутоиммунным заболеваниям нервной системы
Результат исследования действительно впечатляющий — снижение относительного риска рецидива более чем на 90%. Но для понимания его клинической значимости прежде всего необходимо учитывать принципиальное отличие NMOSD от рассеянного склероза.
При РС часть накопления инвалидизации может происходить постепенно и независимо от обострений — за счёт PIRA и других механизмов хронического повреждения центральной нервной системы. При AQP4-позитивном NMOSD ситуация иная: основная часть стойкого неврологического дефицита формируется непосредственно во время отдельных атак.
Пациент может чувствовать себя практически нормально между обострениями, но следующий тяжёлый неврит зрительного нерва способен привести к значительной потере зрения, а выраженный продольный миелит — к тяжёлому нарушению ходьбы или функции тазовых органов. Поэтому в NMOSD терапия должна прежде всего не допустить следующего рецидива.
Именно по этой причине различие между 4,4% и 45,7% пациентов с рецидивом является клинически очень существенным.
С биологической точки зрения результат также хорошо объясним. При AQP4-позитивном NMOSD основным патогенным фактором являются антитела к аквапорину-4. Их продуцируют плазматические клетки, однако формирование и поддержание такого гуморального иммунного ответа в значительной степени зависит от B-клеточного звена.
Деплеция B-лимфоцитов поэтому используется при NMOSD уже много лет. Ритуксимаб фактически стал одним из наиболее распространённых вариантов такой терапии ещё до появления специально зарегистрированных препаратов для NMOSD.
Но obinutuzumab β — не просто ещё одно название anti-CD20-терапии. Ритуксимаб относится к антителам I типа, тогда как obinutuzumab β — гликоинженерное антитело II типа. Модификация Fc-фрагмента усиливает антителозависимую клеточную цитотоксичность, а особенности связывания с CD20 способствуют непосредственной гибели B-клеток.
В результате разработчики рассчитывали получить более глубокую и устойчивую деплецию B-клеток. В исследовании мы действительно видим очень быстрое действие: у большинства пациентов выраженное снижение CD19-позитивных B-клеток происходило уже в первые сутки.
Теоретически это может иметь значение при NMOSD. При использовании ритуксимаба мы знаем проблему вариабельности восстановления B-клеток: у некоторых пациентов они начинают восстанавливаться раньше ожидаемого срока, и при задержке повторной инфузии потенциально может увеличиваться риск возврата активности заболевания.
Однако я бы пока не делал вывод, что obinutuzumab β «лучше ритуксимаба». Такого сравнительного исследования не проводилось. В BeInmost новым препаратом сравнивали с плацебо, а не с ритуксимабом, inebilizumab, satralizumab или ингибиторами комплемента.
Сегодня у пациента с AQP4-позитивным NMOSD существует несколько принципиально разных терапевтических стратегий. Можно воздействовать на B-клеточное звено, блокировать рецептор IL-6 или подавлять систему комплемента — один из ключевых конечных механизмов повреждения астроцитов антителами AQP4-IgG.
Поэтому выбор препарата не определяется только процентом снижения риска рецидива в отдельных исследованиях. Необходимо учитывать предыдущую терапию, тяжесть и характер атак, сопутствующие заболевания, инфекционные риски, возраст, планы беременности, доступность лечения и множество других факторов.
Отдельно интересна динамика AQP4-IgG. На фоне длительной терапии их средняя концентрация значительно уменьшалась. Пока мы не можем использовать конкретный уровень AQP4-IgG как простой показатель эффективности лечения у отдельного пациента, но эти данные дополнительно подтверждают выраженное влияние препарата на гуморальное звено аутоиммунного процесса.
Безопасность также требует дальнейшего наблюдения. Для любой длительной B-клеточной деплеции нас прежде всего интересуют инфекции, уровень иммуноглобулинов и отдалённые последствия подавления гуморального иммунитета. Контролируемая часть BeInmost была достаточно короткой, поэтому долгосрочные данные здесь не менее важны, чем эффективность.
Тем не менее, на мой взгляд, исследование является важным подтверждением самой концепции CD20-деплеции при AQP4-позитивном NMOSD. Ритуксимаб много лет применялся на основании очень убедительного клинического опыта, но количество крупных плацебо-контролируемых исследований непосредственно этого терапевтического механизма было ограничено.
Теперь мы имеем исследование III фазы с очень выраженным эффектом нового anti-CD20-препарата. Для пациентов это означает дальнейшее расширение возможностей длительной профилактической терапии заболевания, при котором предотвращение каждого следующего обострения фактически является предотвращением потенциальной новой инвалидизации.
Источник
- Wu L., Gu L., Fan W. et al. Obinutuzumab β for aquaporin-4-positive neuromyelitis optica spectrum disorder: a phase 3 randomized controlled trial . Nature Medicine. Published August 10, 2026. ClinicalTrials.gov: NCT05314010.
