Made on
Tilda
Содержание:
Индометацин-чувствительные головные боли представляют собой редкие состояния, отличительной особенностью которых является абсолютный ответ на данный препарат. Классическими примерами являются пароксизмальная гемикрания и гемикрания континуа; эти состояния определены в Международной классификации головных болей, третье издание, и в целом относятся к группе тригеминальных автономных цефалгий.
В то время как другие головные боли могут отвечать на индометацин у некоторых пациентов, например, при его применении в качестве превентивного лечения при первичной головной боли, ассоциированной с сексуальной активностью, примечательной особенностью пароксизмальной гемикрании и гемикрании континуа является то, что они частично определяются необходимым ответом на индометацин.
Хотя данные состояния встречаются редко, пациенты, у которых головная боль полностью контролируется данным препаратом, безусловно, вознаграждают внимательного клинициста отличным терапевтическим ответом. Следует отметить, что данные состояния встречаются у детей и подростков, что требует особой диагностической настороженности.
В настоящей статье излагаются некоторые основные сведения об индометацине и более подробно рассматриваются эти два состояния.
Индометацин (1-[p-хлорбензоил]-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусная кислота; международное непатентованное наименование — индометацин) представляет собой нестероидный противовоспалительный препарат группы производных уксусной кислоты, в отличие от напроксена или ибупрофена, которые относятся к производным пропионовой кислоты.
Индометацин доступен в форме капсул, капсул пролонгированного высвобождения и в форме суппозиториев. В некоторых странах за пределами Соединённых Штатов Америки взрослая доза (50–200 мг) может вводиться инъекционно. Основными формами, применяемыми в клинической практике, являются обычные и пролонгированные капсулы. Максимальная концентрация в крови при применении пролонгированной формы на 55% ниже, чем при использовании формы немедленного высвобождения, и поэтому иногда переносится лучше. Согласно клиническому опыту автора, при индометацин-чувствительных головных болях форма немедленного высвобождения в среднем является более эффективной.
Фармакокинетика индометацина в целом является линейной и дозозависимой. Препарат обладает высокой липофильностью и легко проникает в головной мозг; он определяется в ликворе через 30 минут после введения. Около 60% индометацина выводится почками.
Индометацин снижает давление спинномозговой жидкости и, таким образом, при первом применении может давать ложноположительный ответ, если основная проблема связана с повышением ликворного давления. Это особенно примечательно, если учитывать его применение при первичной кашлевой головной боли (манёвр Вальсальвы) или при первичной головной боли, ассоциированной с сексуальной активностью.
Основными побочными эффектами индометацина являются диспепсия, тошнота и абдоминальная боль. В подобных случаях может быть полезным применение блокаторов H2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы.
При высоких дозах некоторые пациенты описывают ощущение лёгкой оглушённости, сходное с состоянием после лёгкого сотрясения мозга, что соответствует определённой степени проникновения препарата в центральную нервную систему.
Интересно, что индометацин может вызывать головную боль у ограниченного числа предрасположенных лиц. Автор наблюдал данный побочный эффект у пациентов с личным или семейным анамнезом мигрени.
При совместном применении с литием индометацин может повышать концентрацию лития, что потенциально может привести к токсичности. Данное взаимодействие следует учитывать, когда пациенту с диагнозом хронической кластерной головной боли планируется назначение индометацина для исключения хронической пароксизмальной гемикрании.
Механизм действия индометацина при индометацин-чувствительных головных болях остаётся неясным. Классически индометацин блокирует синтез простагландинов из арахидоновой кислоты посредством ингибирования циклооксигеназы.
Существуют два изофермента циклооксигеназы — COX-1 и COX-2; индометацин обладает преимущественной селективностью к COX-1 по сравнению с другими широко применяемыми нестероидными противовоспалительными средствами, такими как ибупрофен или напроксен.
Относительная неэффективность других НПВП при индометацин-чувствительных головных болях давно указывает на альтернативный механизм действия при данных состояниях.
В доклинической модели тригеминоваскулярной ноцицепции индометацин ингибировал дилатацию твёрдой мозговой оболочки, вызванную электрической стимуляцией или введением доноров оксида азота, но не кальцитонин-ген-родственного пептида.
Регистрация активности ноцицептивных нейронов второго порядка тригеминоцервикального комплекса в экспериментальной модели показала, что индометацин способен уменьшать импульсацию, вызванную донором оксида азота, тогда как напроксен такого эффекта не оказывает.
Учитывая структурное сходство, возможен также механизм, связанный с мелатонином, что подтверждается иногда наблюдаемым терапевтическим эффектом мелатонина при этих типах головной боли.
| A | По меньшей мере 20 приступов, соответствующих критериям B–E. |
| B | Выраженная односторонняя орбитальная, супраорбитальная и/или височная боль продолжительностью от 2 до 30 минут. |
| C | Наличие одного или обоих из следующих признаков:
|
| D | Частота более 5 приступов в сутки. Примечание: в течение части, но менее половины активного периода заболевания приступы могут быть менее частыми. |
| E | Абсолютно предотвращается терапевтическими дозами индометацина. Примечание: у взрослого пациента индометацин следует первоначально назначать перорально в дозе не менее 150 мг в сутки с возможным увеличением при необходимости до 225 мг в сутки. При инъекционном введении доза составляет 100–200 мг. В дальнейшем часто применяются меньшие поддерживающие дозы. |
| F | Не лучше объясняется другим диагнозом согласно ICHD-3. |
Тригеминальные автономные цефалгии во многом имеют общие фундаментальные патофизиологические механизмы, и это особенно верно для пароксизмальной гемикрании и гемикрании континуа. Значительная часть их клинического фенотипа может быть объяснена активацией тригеминально-автономного рефлекса.
Это включает активацию или восприятие активации афферентов тройничного нерва, преимущественно первой ветви (глазничной). Существует рефлекторная связь через верхнее слюноотделительное ядро в покрышке моста, передача в котором осуществляется с участием глутамата.
Эфферентные волокна проходят через коленчатый ганглий без переключения и соединяются с глубоким каменистым нервом, содержащим постганглионарные симпатические волокна внутреннего сонного сплетения, после чего парасимпатические волокна переключаются в крылонёбном ганглии, расположенном в крылонёбной ямке.
Крылонёбный ганглий имеет классический никотиновый гексаметоний-чувствительный синапс; медиаторы включают кальцитонин-ген-родственный пептид, пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, вазоактивный интестинальный пептид, синтазу оксида азота, а также серотониновые рецепторы 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F.
Клинические различия между тригеминальными автономными цефалгиями, включая различия между пароксизмальной гемикранией и гемикранией континуа, могут быть объяснены сетями мозга, выявленными при функциональной нейровизуализации, в частности с использованием позитронно-эмиссионной томографии.
При нелеченой пароксизмальной гемикрании отмечается активация в контралатеральной задней гипоталамической области и в контралатеральном вентральном среднем мозге, включая красное ядро и чёрную субстанцию. При нелеченой гемикрании континуа характерна активация в контралатеральной задней гипоталамической области, ипсилатеральном дорсальном ростральном отделе моста и ипсилатеральном вентролатеральном среднем мозге, с распространением на красное ядро и чёрную субстанцию.
Примечательно, что активация задней гипоталамической области также наблюдается при кластерной головной боли, хотя ипсилатерально, учитывая фенотипическое сходство с пароксизмальной гемикранией; а активация дорсолатерального отдела моста наблюдается при мигрени, что соответствует фенотипическому сходству с гемикранией континуа. Кроме того, вентролатеральный средний мозг может играть ключевую роль в понимании общего эффекта индометацина при пароксизмальной гемикрании и гемикрании континуа.
Пароксизмальная гемикрания — это первичное головное болевое расстройство, впервые описанное Sjaastad и Dale. Синдром встречается редко, с распространённостью приблизительно 1 случай на 2000 человек.
Пароксизмальная гемикрания характеризуется тяжёлыми, строго односторонними приступами боли, которые могут локализоваться в любой области головы, чаще всего в орбитальной, супраорбитальной или височной зоне, и обычно продолжаются от 2 до 30 минут. Приступы возникают многократно в течение суток; медиана составляет девять приступов в серии из 31 случая.
Приступы сопровождаются краниальными вегетативными симптомами на стороне боли, включая слезотечение, инъекцию конъюнктивы, заложенность носа, ринорею, ощущение дискомфорта в ухе, отёк века, птоз или миоз.
Заболевание определяется как эпизодическое, если периоды приступов продолжаются от 7 дней до 1 года и разделены ремиссией не менее 3 месяцев без лечения. Хроническая форма диагностируется, если период ремиссии менее 3 месяцев.
Около одной трети пациентов также сообщают о наличии первичной колющей головной боли. Пароксизмальная гемикрания характеризуется чётким и обычно абсолютным ответом на индометацин. Хроническая форма является преобладающей и составляет около 80% случаев, в отличие от кластерной головной боли, при которой преобладает эпизодическая форма.
С учётом диагностического определения фенотип пароксизмальной гемикрании является относительно чётким. Однако, как и во всех клинических ситуациях, возможны особенности, затрудняющие установление диагноза. Хотя у большинства пациентов наблюдаются короткие (примерно 20 минут) приступы, возникающие многократно в течение суток, у некоторых приступы могут быть более продолжительными (что чаще наблюдается у подростков) или менее частыми.
Соотношение мужчин и женщин в крупных сериях наблюдений близко к 1:1. Автор неоднократно получал подтверждение диагноза при проведении пробы с индометацином (см. раздел «Лечение») благодаря абсолютному эффекту препарата.
Межприступная боль может наблюдаться при пароксизмальной гемикрании и обычно присутствует у пациентов с личным или семейным анамнезом мигрени. Аналогично, возможно наблюдать ситуацию, когда индометацин полностью контролирует короткие приступы, однако сохраняется стойкая беспокоящая боль, опять же чаще при наличии личного или семейного анамнеза мигрени. Автор наблюдал, что в таких случаях боль может отвечать на терапию моноклональными антителами к кальцитонин-ген-родственному пептиду.
Кластерная головная боль является основным дифференциальным диагнозом при пароксизмальной гемикрании. Диагностическое различие эффективно устанавливается с помощью пробы с индометацином. В литературе существует некоторая дискуссия относительно «индометацин-чувствительной кластерной головной боли», однако подобная формулировка отражает недостаточное понимание диагностической ценности ответа на индометацин. До тех пор пока механизм действия препарата не будет окончательно установлен, представляется обоснованным диагностировать пароксизмальную гемикранию у пациентов с абсолютным ответом на индометацин.
По сравнению с кластерной головной болью, при пароксизмальной гемикрании приступы, как правило, короче и возникают чаще; они в меньшей степени связаны с ночными часами. Приступы обычно не провоцируются алкоголем (в отличие от кластерной головной боли) и не вызываются кожной сенсорной стимуляцией, хотя некоторые пациенты сообщают о чувствительности к положению шеи, что может наблюдаться при кратковременных односторонних невралгиформных приступах головной боли с инъекцией конъюнктивы и слезотечением (SUNCT).
Пароксизмальная гемикрания может наблюдаться при патологии гипофиза, что следует учитывать при первичном обращении пациента.
После тщательного сбора анамнеза и обследования, при отсутствии противопоказаний, первым шагом является проведение пробы с индометацином. Она может выполняться следующим образом: 25 мг перорально три раза в сутки в течение 5–7 дней, затем 50 мг три раза в сутки в течение 5–7 дней, затем 75 мг три раза в сутки в течение 2 недель. Эскалация дозы не требуется, если на любом этапе достигается полный ответ. Автор обычно назначает гастропротекцию с применением ингибитора протонной помпы.
Альтернативно может быть проведён односторонне слепой плацебо-контролируемый тест с внутримышечным введением индометацина в дозе 50 мг, 100 мг или 200 мг в зависимости от массы тела, с введением плацебо в другие дни, при тщательном учёте количества приступов и наличии соответствующего нелеченного базового периода продолжительностью 5–7 дней.
После установления диагноза пациенту рекомендуется определить минимально эффективную поддерживающую дозу. Нейромодуляция с применением неинвазивной стимуляции блуждающего нерва является возможным вариантом контроля заболевания и может позволить снизить дозу индометацина.
Ингибиторы COX-2, такие как целекоксиб, могут быть полезны при пароксизмальной гемикрании, как и топирамат и мелатонин. Топирамат может применяться в дозах от 50 мг два раза в сутки до 200 мг два раза в сутки, однако более высокие дозы обычно плохо переносятся. Мелатонин может требоваться в дозах от 5 мг до 20 мг в сутки, обычно принимаемых на ночь. По опыту автора, верапамил неэффективен при пароксизмальной гемикрании.
С учётом того, что заболевание по сути имеет пожизненный характер (за исключением детских случаев, когда автор наблюдал ремиссию к третьему десятилетию жизни), автор считает необходимым выполнение магнитно-резонансной томографии при каждом новом случае пароксизмальной гемикрании с обязательной визуализацией гипофиза для исключения аденомы гипофиза, а также проведение лабораторных исследований, включающих пролактин, инсулиноподобный фактор роста 1/гормон роста и функцию щитовидной железы.
Гемикрания континуа — редкое первичное головное болевое расстройство, впервые описанное Sjaastad и Spierings.
Гемикрания континуа характеризуется постоянной, строго односторонней головной болью, которая чаще всего имеет суточные колебания интенсивности и продолжается более 3 месяцев. Усиления боли сопровождаются краниальными вегетативными симптомами, такими как слезотечение, инъекция конъюнктивы, заложенность носа, ринорея, ощущение дискомфорта в ухе, отёк века, птоз или миоз. Может присутствовать либо чувство двигательной ажитации или беспокойства, либо усиление боли при движении.
Гемикрания континуа должна рассматриваться при обращении пациента со строго односторонней головной болью. Профилактические препараты, применяемые при мигрени, как правило, неэффективны, хотя мигренеподобная сенсорная чувствительность, такая как фотофобия и фонофобия, наблюдается примерно у трёх четвертей пациентов и часто латерализована на сторону боли. В когорте из 39 пациентов почти у всех отмечался по меньшей мере один краниальный вегетативный симптом. Проведение пробы с индометацином в данной ситуации редко оказывается неоправданным.
Несмотря на редкость гемикрании континуа, строго односторонняя хроническая мигрень встречается чаще. Как и в случае пароксизмальной гемикрании, в литературе обсуждается целесообразность использования диагноза гемикрания континуа при строго односторонней, но не отвечающей на индометацин головной боли. До тех пор пока не будет установлен механизм действия индометацина, подобные дискуссии остаются малопродуктивными.
Гемикрания континуа характеризуется усилениями боли, которые обычно продолжаются от 4 до 6 часов и имеют волнообразный характер в течение суток, что отличает её от пароксизмальной гемикрании, при которой приступы короче, и от мигрени, при которой приступы более продолжительные и отвечают на триптаны. Ответ на триптаны при гемикрании континуа обычно неубедителен.
Как и при пароксизмальной гемикрании, следует рассматривать возможность патологии гипофиза; целесообразно выполнение магнитно-резонансной томографии с визуализацией гипофиза для исключения аденомы и проведение лабораторной оценки функции гипофиза.
| A | Односторонняя головная боль, соответствующая критериям B–D. |
| B | Присутствует более 3 месяцев, с обострениями умеренной или большей интенсивности. |
| C | Наличие одного или обоих из следующих признаков:
|
| D | Абсолютный ответ на терапевтические дозы индометацина. Примечание: у взрослого пациента индометацин следует первоначально назначать перорально в дозе не менее 150 мг в сутки с возможным увеличением до 225 мг в сутки. При инъекционном введении доза составляет 100–200 мг. В дальнейшем часто применяются меньшие поддерживающие дозы. |
| E | Не лучше объясняется другим диагнозом согласно ICHD-3. |
После тщательного сбора анамнеза и обследования можно применять схему, аналогичную используемой при пароксизмальной гемикрании. Рекомендуется та же схема тестирования индометацина перорально или инъекционно с гастропротекцией.
Примечательно, что гемикрания континуа также отвечает на неинвазивную стимуляцию блуждающего нерва. Возникает вопрос, является ли это специфическим эффектом при индометацин-чувствительных головных болях, учитывая сообщения об эффективности при первичной кашлевой головной боли, либо отражает более общий эффект неинвазивной стимуляции блуждающего нерва при первичных головных болях в целом, принимая во внимание её антитригеминальное ноцицептивное действие, частично опосредованное через дельта-опиоидные рецепторы.
Индометацин-чувствительные головные боли, в частности пароксизмальная гемикрания и гемикрания континуа, представляют собой уникальную и клинически значимую возможность достижения выраженного улучшения состояния при правильной диагностике и назначении индометацина. Эти состояния объединены конечным общим патофизиологическим путём — активацией тригеминально-автономной системы — с наличием головной боли и краниальных вегетативных проявлений. Они имеют чётко очерченный круг дифференциальной диагностики, в отношении которого клиницист должен сохранять настороженность.