Made on
Tilda
Клиницистам, которые регулярно обследуют пациентов с нарушениями памяти, хорошо знакома типичная реплика, с которой нередко начинается разговор в клинике памяти: «В чём разница между болезнью Альцгеймера и деменцией?» Традиционный ответ — «Деменция — это синдром, характеризующийся снижением когнитивных функций, которое нарушает повседневную активность, тогда как болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной этих нарушений» — ясно показывает тесную связь между деменцией и болезнью Альцгеймера, одновременно разграничивая клинический синдром (деменцию) и его причину (болезнь Альцгеймера). Хотя деменция может иметь множество причин, у пожилых людей наиболее частой её причиной является именно болезнь Альцгеймера. В Соединённых Штатах, по оценкам, с болезнью Альцгеймера живут 6,7 миллиона человек [1,2]. Во всём мире число таких пациентов приближается к 100 миллионам. Если учитывать членов семьи и других людей, участвующих в уходе за пациентами с болезнью Альцгеймера, число затронутых этим заболеванием возрастает многократно. Эти цифры подчёркивают колоссальный масштаб проблемы.
Болезнь Альцгеймера — это эпидемия. Наибольший вклад в риск развития болезни Альцгеймера на уровне популяции вносит пожилой возраст. Частота деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера, удваивается каждые 5 лет после 65-летнего возраста [3], увеличиваясь с 5,3 % в возрастной группе от 65 до 74 лет до 32 % у лиц старше 85 лет [4]. Соответственно, по мере старения населения ожидается и увеличение числа пациентов с деменцией вследствие болезни Альцгеймера. В Соединённых Штатах к 2030 году число людей в возрасте 65 лет и старше, по прогнозам, достигнет 73 миллионов, то есть примерно 20 % населения [5]. Устойчивое повышение медианного возраста населения США приведёт к удвоению числа случаев болезни Альцгеймера и других деменций к 2050 году [6]. Если не произойдёт прорыва в профилактике или лечении болезни Альцгеймера, демографические сдвиги значительно превзойдут по влиянию умеренное снижение возраст-специфической распространённости заболевания, связанное с более высоким уровнем образования и лучшим контролем сосудистых факторов риска, таких как артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет и курение [4,7,8].
Болезнь Альцгеймера смертельно опасна. Она занимает шестое место среди причин смерти у американцев, пятое место среди причин смерти у людей в возрасте 65 лет и старше [4,9,10] и остаётся единственной из «первой десятки» причин смерти, которую невозможно предотвратить, остановить или вылечить. Помимо смертности, болезнь Альцгеймера связана со значительной заболеваемостью, инвалидизацией и зависимостью от окружающих. Типичный 70-летний человек с болезнью Альцгеймера может ожидать, что около 40 % оставшейся жизни он проведёт в стадии тяжёлой деменции — стадии, для которой характерны уменьшение числа социальных взаимодействий, снижение качества жизни и подвижности, возрастающая зависимость от других, увеличение вероятности помещения в дом престарелых, а также рост риска нарушений глотания, недостаточности питания, пролежней, инфекций и смертельных падений [4,11]. По этим причинам в последней классификации Global Burden of Disease болезнь Альцгеймера определяется как четвёртая по значимости причина потери лет жизни с поправкой на инвалидность у людей в возрасте 75 лет и старше [12].
Болезнь Альцгеймера — это и экономическая катастрофа. В 2022 году общая стоимость ухода за одним человеком с деменцией на протяжении жизни оценивалась более чем в 390 000 долларов США [1]. Непропорционально большая часть этих расходов ложится на членов семьи в форме неоплачиваемого труда, стоимость которого для США оценивается почти в 340 миллиардов долларов, а также прямых расходов из собственного кармана, превышающих 87 миллиардов долларов и почти вдвое превосходящих расходы семей, ухаживающих за людьми без деменции [1]. Несмотря на столь значительный вклад семьи, примерно 75 % пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера в возрасте 80 лет и старше будут помещены в учреждения длительного ухода по сравнению с 4 % в общей популяции [11]. Это приводит как минимум к 300 миллиардам долларов расходов на длительный уход и хосписную помощь для лиц 65 лет и старше с деменцией [6], а выплаты Medicare и Medicaid на одного пациента оказываются соответственно в 3 и 22 раза выше, чем у людей без болезни Альцгеймера или других деменций [1]. В результате болезнь Альцгеймера относится к числу самых дорогостоящих заболеваний для общества.
Эти цифры рисуют картину болезни Альцгеймера как широко распространённого заболевания с огромными социальными, психологическими и экономическими последствиями, которые, как ожидается, будут лишь усиливаться по мере роста числа людей, живущих с этим диагнозом. Однако такая мрачная картина служит и другой цели — привлечь внимание к необходимости разработки и совершенствования стратегий ранней диагностики, улучшения лечения пациентов с когнитивными нарушениями, связанными с болезнью Альцгеймера, и в конечном счёте профилактики деменции у пациентов из групп риска. Неврологи играют ключевую роль в достижении этих целей. С учётом этого в настоящей статье рассматриваются современные представления о том, что такое болезнь Альцгеймера, включая её естественное течение, распространённые факторы риска и ожидаемое прогрессирование альцгеймеровских нейропатологических изменений. Эти знания необходимы для более раннего распознавания пациентов с симптомами, признаками и результатами стандартных диагностических тестов, указывающими на болезнь Альцгеймера как причину развивающегося когнитивного снижения. Вместе с другими материалами этого выпуска они помогают сформировать прагматичный и системный подход к оценке пациентов с симптоматической болезнью Альцгеймера, определению стадии нарушений, установлению точного и своевременного диагноза и использованию этой информации для принятия терапевтических решений.
Хотя термины «болезнь Альцгеймера» и «деменция» часто используют как взаимозаменяемые, они обозначают разные понятия. Болезнь Альцгеймера — это заболевание, характеризующееся определёнными нейропатологическими изменениями, тогда как деменция — клинический синдром, связанный со снижением памяти и других когнитивных функций, например исполнительных, зрительно-пространственных и речевых, в степени, достаточной для нарушения повседневного функционирования. Хотя болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной деменции, у пациента может быть деменция без болезни Альцгеймера, то есть вследствие других причин, и, напротив, может иметь место болезнь Альцгеймера без выраженного когнитивного дефицита, то есть доклиническая стадия. Что же тогда представляет собой болезнь Альцгеймера?
Болезнь Альцгеймера — многостадийное заболевание, развивающееся на протяжении десятилетий [14]. Согласно гипотезе «амилоидного каскада», агрегация и последующее накопление бета-амилоида в виде бляшек в головном мозге представляют собой ключевой первый этап патогенеза болезни Альцгеймера; это запускает образование нейрофибриллярных клубков и способствует их распространению по мозгу [15,16]. Эту гипотезу подтверждают исследования пациентов с болезнью Альцгеймера, показывающие, что изменения метаболизма бета-амилоида можно выявить за 20 и более лет до появления клинических симптомов [17,18], а также постоянное обнаружение в мозге пациентов амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков [19].
Пептиды бета-амилоида образуются в результате последовательного расщепления крупного трансмембранного белка-предшественника амилоида β-секретазой и γ-секретазой с образованием 40-аминокислотного пептида Aβ40 и 42-аминокислотного пептида Aβ42. Белок-предшественник амилоида в высокой степени экспрессируется в нейрональных синапсах и играет роль в развитии нейронов, передаче сигналов, внутриклеточном транспорте и поддержании гомеостаза [22]. Следовательно, пептиды бета-амилоида являются нормальным продуктом метаболизма мозга. В обычных условиях они удаляются из центральной нервной системы путём ферментативного распада, массового тока интерстициальной жидкости и абсорбции ликвора, а также рецептор-опосредованного транспорта через гематоэнцефалический барьер [23]. Нарушения, влияющие на баланс между продукцией и клиренсом бета-амилоида, связаны с его накоплением и риском симптоматической болезни Альцгеймера.
Наиболее наглядно это проявляется в семьях, где имеются редкие варианты генов APP, PSEN1 или PSEN2, связанные с гиперпродукцией бета-амилоида. У носителей таких генетических вариантов нейропатологические изменения возникают уже в раннем взрослом возрасте, приводя к когнитивному снижению с предсказуемым возрастом появления симптомов внутри семьи [18,24]. Аналогичные находки наблюдаются у лиц с трисомией 21, то есть синдромом Дауна, у которых нейропатологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера, развиваются рано и в дальнейшем сохраняется повышенный риск позднего когнитивного снижения вследствие этого заболевания [25,26]. Хотя и менее выраженно, другие генетические варианты, включая генотип APOE [23,27,28], поведенческие факторы, такие как недостаток физической активности и недосыпание, а также сопутствующие состояния, которые, как считается, ухудшают клиренс бета-амилоида, например цереброваскулярная болезнь и нарушения сна, тоже связаны с повышенным риском болезни Альцгеймера [29-31]. Напротив, такие поведенческие факторы, как достаточная физическая активность, которые, предположительно, способствуют клиренсу бета-амилоида, ассоциированы с более низким риском болезни Альцгеймера на протяжении жизни [32]. Всё это подчёркивает тесную связь между метаболизмом бета-амилоида и болезнью Альцгеймера.
Нейрофибриллярные клубки состоят из гиперфосфорилированных агрегатов микротубул-ассоциированного белка тау, кодируемого геном MAPT на 17-й хромосоме. В норме тау выполняет роль своеобразной «арматуры» нейрона: стабилизирует микротрубочки и поддерживает аксональный транспорт, активность нейронов, нейрогенез и синаптическую функцию [33]. Однако при накоплении бета-амилоида тау подвергается гиперфосфорилированию и агрегации [34,35], хуже связывается с микротрубочками, претерпевает неправильную локализацию и неправильное сворачивание [36], а затем его патологические формы накапливаются и распространяются за счёт «засева» внеклеточными тау-олигомерами через функционально связанные нейроны [37-39]. Распространение тау-патологии обычно следует хорошо воспроизводимому паттерну: нейрофибриллярные клубки сначала накапливаются в трансэнторинальной коре, затем распространяются на передние отделы гиппокампа, соседние лимбические и височные корковые области, ассоциативную кору и, наконец, на унимодальные зоны, например первичную сенсорную и моторную кору [40].
Накопление амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков у людей, у которых ещё нет симптомов, соответствует доклиническому периоду болезни Альцгеймера — фазе, когда заболевание уже можно измерить, но клинических последствий ещё нет. Гиппокамп и миндалина относятся к структурам, которые поражаются непропорционально рано. Поэтому обнаружение очаговых нейрофибриллярных клубков в трансэнторинальной области у бессимптомных участников исследований позволяет выделить лиц с доклинической стадией заболевания, предположительно имеющих наивысший риск последующего развития когнитивных нарушений вследствие болезни Альцгеймера [19,41]. Дальнейшее накопление нейрофибриллярных клубков приводит к синаптической недостаточности, гибели нейронов и, в конечном счёте, к появлению симптомов, обусловленных болезнью Альцгеймера [42-44].
Нарушение функции нейронов в гиппокампе и миндалине может предвещать появление тонких поведенческих и когнитивных жалоб у людей, которые в остальном остаются высокофункциональными [45]. Новые нейропсихиатрические симптомы у лиц 50 лет и старше всё чаще рассматриваются как возможные ранние некогнитивные проявления болезни Альцгеймера и обозначаются термином mild behavioral impairment — лёгкое поведенческое нарушение [46-48]. Аналогично, некоторые люди предъявляют субъективные жалобы на память без доказуемого снижения повседневной функции и без ухудшения результатов объективных тестов памяти и мышления, то есть находятся в состоянии субъективного когнитивного снижения [49]. Независимо от того, возникают ли поведенческие и когнитивные симптомы по отдельности или вместе, их появление формирует переходный период болезни Альцгеймера — фазу заболевания, при которой уже возникают когнитивные и поведенческие жалобы, но ещё нет нарушений, достаточных для постановки диагноза лёгкого когнитивного расстройства или очень лёгкой деменции. Со временем распространение альцгеймеровской нейропатологии ведёт к утяжелению симптомов и появлению объективных нарушений, характерных для симптоматической фазы болезни.
Симптоматическая фаза — наиболее изученная и понятная стадия болезни Альцгеймера, имеющая очевидные последствия для пациента, его семьи и системы здравоохранения. Однако симптоматическая фаза представляет собой заключительный этап процесса, который, как правило, развивается на протяжении десятилетий. К моменту клинического выявления симптомов амилоидные бляшки уже широко распределены по всему мозгу, достигая наибольшей плотности в лобных и теменных долях, тогда как нейрофибриллярные клубки наиболее плотно представлены во височных долях, включая гиппокамп, с дополнительным вовлечением теменных областей, предклинья и зрительной коры [42]. Поэтому неудивительно, что симптоматическая фаза болезни Альцгеймера прогрессирует сравнительно быстро: промежуток времени от установления диагноза до смерти часто составляет от 4 до 8 лет [1]. Обычно когнитивные симптомы развиваются по довольно предсказуемому пути, в значительной степени отражая распространение тау-патологии, синаптической дисфункции и гибели нейронов. У большинства пациентов первым когнитивным симптомом становится нарушение кратковременной памяти [50], что отражает раннее поражение гиппокампа. Когда когнитивные нарушения начинают мешать выполнению инструментальных повседневных действий, но ещё не нарушают базовые повседневные действия, уместен диагноз лёгкого когнитивного расстройства вследствие болезни Альцгеймера [51]. По мере нарастания альцгеймеровской патологии усиливается и степень нарушений. Когда когнитивный дефицит начинает стабильно нарушать обычные повседневные действия, пациент соответствует критериям лёгкой деменции.
Возраст — наиболее важный немодифицируемый фактор риска болезни Альцгеймера; с увеличением возраста тесно связано повышение распространённости церебральных амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков [52]. Причины этого до конца не ясны; большинство гипотез включают совокупность возраст-ассоциированных изменений, которые в сумме приводят к нарушению баланса между продукцией и клиренсом бета-амилоида, способствуют его накоплению и последующим последствиям. К таким изменениям относятся возрастное снижение клеточной репарации и митохондриальной функции, нарастающая фрагментация сна, которая потенциально может влиять на продукцию или клиренс амилоида, накопление бремени цереброваскулярной патологии и атеросклероза с нарушением артериального и венозного кровотока, а также кумулятивное воздействие токсинов и окислительного стресса [29,31,53,54].
Генетика и семейный анамнез — дополнительные немодифицируемые факторы риска. Влияние генетики наиболее очевидно у менее чем 1 % пациентов, имеющих варианты в генах APP, PSEN1 или PSEN2 либо трисомию 21, при которых развитие болезни Альцгеймера практически неизбежно и нередко происходит в молодом возрасте [25,26]. Однако для большинства пациентов генетический вклад в риск болезни Альцгеймера значительно сложнее: он формируется смешением множества генов, суммарно повышающих риск, а также взаимодействием с факторами среды и внешними воздействиями. Среди них наиболее распространённым генетическим фактором риска болезни Альцгеймера во всём мире являются полиморфные аллели APOE. Носители APOE*ε4 имеют более высокий риск болезни Альцгеймера по сравнению с носителями более распространённого аллеля APOE*ε3, а носители APOE*ε2 имеют более низкий пожизненный риск заболевания [23,27,28]. Эта связь объясняется ролью аполипопротеина Е в транспорте липидов и клиренсе бета-амилоида; изоформы APOE*ε4 ассоциированы со снижением клиренса и усилением агрегации бета-амилоида в мозге [28]. Носители APOE*ε4 также могут накапливать патологический тау быстрее уже при более низком амилоидном бремени, что позволяет предположить: APOE*ε4 может облегчать раннее распространение тау между связанными областями мозга у амилоид-позитивных пациентов [55].
Помимо генетики, всё лучше осознаётся вклад потенциально модифицируемых факторов риска деменции в развитие болезни Альцгеймера. Систематические обзоры и метаанализы позволяют предположить, что почти половину случаев деменции в мире можно было бы предотвратить при надлежащем контроле модифицируемых факторов риска [30,56-59]. Преобладание факторов риска среднего и пожилого возраста подчёркивает роль неврологов в скрининге, консультировании, обучении и просветительской работе, направленной на профилактику деменции путём коррекции факторов риска. Кроме того, более высокая распространённость ряда этих факторов среди чернокожих или афроамериканских людей и среди американцев латиноамериканского происхождения может вносить вклад в то, что частота деменции в этих сообществах в 2 и 1,5 раза выше соответственно по сравнению с белыми неиспаноязычными людьми [60-65]. Осознание и количественная оценка этих различий могут поддержать популяционные вмешательства, направленные на сокращение неравенства в риске деменции и улучшение качества жизни людей из сообществ, недостаточно обеспеченных ресурсами общественного здравоохранения и недостаточно представленных в исследованиях деменции.
Болезнь Альцгеймера — это патологическое состояние с предсказуемыми клиническими проявлениями и последствиями. Типичный пациент с болезнью Альцгеймера — пожилой человек, у которого симптомы появляются на седьмом десятилетии жизни или позже. У пациентов с болезнью Альцгеймера чаще встречается женский пол и чаще имеется семейный анамнез деменции [65]. Эти легко распознаваемые клинические особенности должны повышать подозрение, то есть априорную вероятность того, что причиной когнитивных жалоб является именно болезнь Альцгеймера. На первый план обычно выходят жалобы на кратковременную память [50], чаще всего при минимальном или полном отсутствии утраты более давних воспоминаний. Хотя это нередко озадачивает пациентов и их родственников, парадокс кратковременной и долговременной памяти указывает на раннее вовлечение медиальных височных структур, которые имеют ключевое значение для кодирования и воспроизведения недавно сформированных воспоминаний.
Сильная связь между нарушением кратковременной памяти и симптоматической болезнью Альцгеймера объясняет, почему в коротких скрининговых инструментах, предназначенных для выявления пациентов старше 65 лет с наибольшим риском симптоматической болезни Альцгеймера, так широко представлены именно задания на память [66]. Некоторые из этих опросников можно надёжно проводить ещё в комнате ожидания — пациенту или его информанту, что позволяет скорректировать априорную вероятность диагноза ещё до начала очного осмотра. Среди них наиболее валидированным является восьмивопросный опросник Ascertain Dementia 8; он обладает высокой положительной прогностической ценностью, превышающей 85 %, в отношении клинически значимого когнитивного нарушения, если информант отвечает «да» на два и более вопроса [67], доказал валидность на разных языках и в различных медицинских условиях, включая первичное звено и амбулаторные клиники [67,68], и широко доступен [69].
Помимо жалоб на память, пациенты с симптоматической болезнью Альцгеймера могут обращаться по поводу изменений настроения, тревоги, раздражительности, трудностей подбора слов или ощущения, что «голова работает не так». Эти жалобы могут быть главным поводом обращения, могут всплывать в ходе приёма или, что наиболее проблематично, упоминаться уже на выходе. Точная оценка когнитивной функции требует времени, а для распознавания ранних симптомов болезни Альцгеймера необходим именно точный анализ. Поэтому, когда когнитивные или поведенческие жалобы упоминаются вскользь или в самом конце приёма, врачу следует рекомендовать отдельный визит, чтобы было достаточно времени для подробного анамнеза, ориентированного на память и мышление, и для прикроватного когнитивного тестирования. По возможности пациентов следует просить приходить на такой визит с хорошо осведомлённым информантом, например супругом, взрослым ребёнком или близким другом, поскольку пациенты с болезнью Альцгеймера склонны забывать о том, что именно они забывают. Нарушение осознания собственного дефицита, то есть анозогнозия, — частая особенность болезни Альцгеймера, которая может ограничивать понимание пациентом объёма, тяжести и влияния симптомов и ухудшать диагностическую оценку пациентов, пришедших без сопровождения [70,71]. По этой причине пациент, пришедший один и говорящий: «Я не знаю, зачем я здесь», может вызывать гораздо большую настороженность, чем пациент, который горячо жалуется на память, а затем с энтузиазмом и, по сути, иронично перечисляет всё, что он забыл.
В кабинете беседа должна начинаться с самого начала истории болезни. Хотя это кажется очевидным, пациенты и информанты естественным образом склонны сосредотачиваться на самых заметных симптомах, наиболее проблемных вопросах или актуальных трудностях. Выявление самых первых симптомов — ключ к пониманию того, в какой области мозга начался патологический процесс и какие условия спровоцировали появление симптоматики. Постепенное начало и прогрессирование нарушений кратковременной памяти должно повышать априорную вероятность того, что причиной когнитивного снижения является болезнь Альцгеймера. Напротив, выраженные нарушения восприятия, включая хорошо оформленные зрительные галлюцинации, могут указывать на деменцию с тельцами Леви, тогда как ранние изменения личности, социальной адекватности и поведения могут заставить думать о лобно-височной дегенерации, в частности о её поведенческом варианте. Определить самые первые симптомы бывает непросто. Пациенты могут их не помнить, а информанты — ошибочно принимать за проявления нормального старения, определённого жизненного этапа, например менопаузы или выхода на пенсию, либо за последствия других важных событий, например смерти супруга. В результате начало симптомов может быть ошибочно привязано к конкретному событию, которое выглядит как несомненное изменение относительно исходного уровня: неожиданная потеря работы, ошибки в приёме лекарств, потребовавшие госпитализации, пожар из-за оставленной без присмотра кастрюли, эпизоды блуждания или потерянности, финансовое мошенничество. Если эти непреднамеренные ошибки не подвергать критическому анализу, они могут вызвать опасения относительно острого состояния, например инсульта, инфекционного или аутоиммунного энцефалита, либо быстро прогрессирующей деменции [74], что приведёт к ненужным обследованиям, лечению и диагностическим задержкам.
Стандартизированная оценка функционального состояния может помочь уточнить время появления когнитивных симптомов и одновременно показать, как изменения сказались на повседневной жизни [75]. Если выявляются функциональные нарушения, врач должен установить, когда именно они появились, убедившись, что они представляют собой изменение по сравнению с исходным уровнем и обусловлены снижением когнитивных функций, а не ухудшением физического состояния или подвижности. Как и в случае самых первых симптомов, эта задача может оказаться труднее, чем кажется на первый взгляд. Партнёры могут изначально распределять между собой обязанности или передавать их взрослым детям и другим родственникам. Кроме того, круг обязанностей меняется с изменением жизненного этапа, например после выхода на пенсию. По возможности когнитивные жалобы следует подкреплять конкретными примерами, учитывая, что пациенты и родственники могут преуменьшать влияние симптомов или автоматически отвечать «нет» на общий вопрос вроде «Есть ли проблемы с памятью?», но затем признают трудности с самостоятельным приёмом лекарств, ведением календаря визитов или своевременной оплатой счетов, если спросить об этом прямо. При сборе анамнеза полезна активная любознательность, особенно при обсуждении значимых жизненных перемен. Вышел ли пациент на пенсию просто потому, что «пришло время», или это произошло после внедрения новой электронной системы документации, которую оказалось слишком трудно освоить? Отказался ли пациент ехать к семье на праздники потому, что родственники «живут слишком далеко», или на самом деле были опасения, связанные с ориентированием в аэропорту? Примеры и уточняющие вопросы помогают точнее охарактеризовать степень нарушения, понять его влияние на повседневную активность и уточнить время начала и темпы прогрессирования симптомов.
Симптомы, обусловленные болезнью Альцгеймера, должны быть устойчивыми. Хотя пациенты и информанты нередко говорят о хороших и плохих днях, полностью «нормальные» дни для пациентов с симптоматической болезнью Альцгеймера нехарактерны. Анамнез с выраженными колебаниями когнитивной функции или уровня бодрствования должен побуждать к оценке на предмет деменции с тельцами Леви, которая может существовать как самостоятельно, так и одновременно с болезнью Альцгеймера [72,76], либо аутоиммунных или токсико-метаболических причин нарушений [74,77]. Вместе с тем непостоянные когнитивные жалобы или дефициты могут указывать и на другой процесс, требующий обследования на предмет состояний, ухудшающих внимание, например аффективных расстройств, таких как депрессия, нарушений сна, например обструктивного апноэ сна, или хронической боли. Рекомендуется также активно выяснять употребление веществ, например алкоголя или каннабиса, а также приём лекарств, снижающих когнитивную функцию или вызывающих седацию [78], включая безрецептурные антихолинергические препараты, которые рекламируются как средства для улучшения сна, лечения аллергии или зуда.
Характер эволюции симптомов тоже может давать дополнительные диагностические подсказки. Когнитивные нарушения, обусловленные болезнью Альцгеймера, должны прогрессировать по мере распространения нейропатологии. Обычно нарушения памяти, которые сначала кажутся почти безобидными, например забывание незначительных деталей или привычка класть вещи не на место, постепенно становятся всё более значимыми и начинают затрагивать приём лекарств, завершение задач, покупки, вождение автомобиля, ведение домашнего хозяйства и личную гигиену. По мере распространения тау-патологии за пределы энторинальной коры могут страдать исполнительные функции и суждение. Исполнительная дисфункция может приводить к неудачным финансовым решениям, большей уязвимости к мошенничеству и, при выраженности, к ошибкам социального суждения, проявляющимся расторможенностью или необычным поведением. Вовлечение теменной коры и других задних отделов коры может проявляться нарушениями пространственного восприятия и ориентирования; вместе с исполнительной дисфункцией это может приводить к эпизодам блуждания и уходов из дома. Хотя афазию чаще обсуждают в контексте первичной прогрессирующей афазии — синдрома, при котором ведущим проявлением является утрата речевых навыков, — речевые нарушения нередко встречаются и на более поздних этапах типичной амнестической формы болезни Альцгеймера вследствие распространения нейрофибриллярных клубков на нейроанатомические структуры, обеспечивающие речь. Типичны трудности подбора слов и имён, которые со временем могут прогрессировать до нарушений понимания речи, собственной речевой продукции, узнавания предложений, чтения и письма.
Нейропсихиатрические симптомы у пациентов с болезнью Альцгеймера встречаются часто. Эмоциональные симптомы, такие как дистимия, депрессия, тревога и апатия, широко распространены уже на ранних этапах симптоматического течения и могут предшествовать клинической диагностике когнитивных нарушений [46,48]. Другие нейропсихиатрические симптомы становятся всё более вероятными на поздних стадиях деменции, включая бред, галлюцинации и ажитацию [48]. На каждом клиническом визите рекомендуется активно отслеживать нейропсихиатрические симптомы, понимая, что поведенческие проявления могут ускорять когнитивное снижение, угрожать безопасности пациента и ухаживающего лица, а также существенно увеличивать бремя ухода, риск институционализации и смертность у пациентов с болезнью Альцгеймера [79-81]. Раннее выявление и точная характеристика нейропсихиатрических симптомов дают возможность обследовать пациента на предмет обратимых факторов, влияющих на поведение, например сопутствующего приёма лекарств, дисфункции щитовидной железы, нелеченой боли или развивающейся инфекции, разработать и внедрить нефармакологические подходы к коррекции поведения и задействовать доступные ресурсы поддержки пациента и лица, осуществляющего уход. К сожалению, эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения нейропсихиатрических симптомов при болезни Альцгеймера существует немного [82,83]. Отсутствие препаратов, официально одобренных именно для этой цели, создаёт серьёзную проблему для клиницистов и подчёркивает важную зону неудовлетворённой потребности.
На ранних этапах симптоматического течения болезни Альцгеймера неврологический осмотр должен быть нормальным. Однако по мере прогрессирования заболевания с высокой вероятностью появляются поведенческие изменения, афазия, апраксия и корковые зрительные нарушения, отражающие распространение альцгеймеровской нейропатологии на гетеромодальные ассоциативные зоны коры, обеспечивающие рассуждение, абстракцию, контроль поведения, речь, моторное программирование и зрительно-перцептивные функции. Поэтому комплексное обследование должно включать оценку абстрактного мышления и поведения, называния предметов высокой, средней и низкой частоты употребления, моторной обработки и планирования, а также зрительных функций, например чтения, интерпретации сложной зрительной сцены и различения цветов. Различные находки при осмотре указывают на нарушение высших корковых функций и могут помочь в локализации патологического процесса [85].
Наиболее часто наблюдаемым признаком у пациентов с болезнью Альцгеймера является трудность подбора слов, то есть аномия. При лёгких нарушениях пациент может реже использовать существительные, словно «обходя» нужное слово, например говорить «ну, это, такая штука» или описывать предмет вместо его называния. Если попросить назвать незнакомый предмет, пациент может раздражённо говорить о том, что не может вспомнить слово, например: «Я знаю, что это, оно вертится на языке», и при этом даже правильно описывать, где этот предмет можно найти и как его используют, что показывает сохранность значения слова. Если затем предложить список слов, то есть вариант множественного выбора, нужное слово обычно легко узнаётся, часто с явным облегчением. По мере нарастания нарушения речь может становиться нерешительной и прерывистой, а в дальнейшем — малопонятной или почти лишённой содержательности. У пациентов с типичной амнестической формой болезни Альцгеймера по мере прогрессирования заболевания всё чаще встречаются такие признаки, как апраксия и зрительное угасание или игнорирование. Раннее появление этих признаков должно вызывать подозрение на первичную прогрессирующую афазию либо на исполнительный или зрительный вариант болезни Альцгеймера, то есть заднюю корковую атрофию.
Унимодальные зоны коры, то есть первичная моторная и сенсорная кора, а также глубокие ядра, в том числе базальные ганглии, на самых ранних стадиях болезни Альцгеймера остаются относительно сохранными, что способствует относительной сохранности двигательных функций. Поэтому выявление пирамидных знаков, например слабости по пирамидному типу, патологически живых рефлексов или разгибательных стопных знаков, а также нарушений ходьбы у пациента с ранней симптоматической болезнью Альцгеймера должно заставлять думать о других заболеваниях, которые могут сочетаться с болезнью Альцгеймера, например цереброваскулярной патологии или нормотензивной гидроцефалии, имитировать её, например лобно-височной дегенерации в сочетании с заболеванием мотонейронов, либо быть не связанными с ней, но распространёнными у пожилых, например шейной миелопатии. Аналогично, раннее выявление экстрапирамидных симптомов, не объясняемых приёмом дофамин-блокирующих препаратов, например нейролептиков, должно побуждать к рассмотрению альтернативных причин или сопутствующих факторов, включая деменцию с тельцами Леви, в том числе деменцию с тельцами Леви и деменцию при болезни Паркинсона, а также другие паркинсонические синдромы, например прогрессирующий надъядерный паралич и кортикобазальный синдром. По мере прогрессирования симптоматического заболевания экстрапирамидные признаки, тремор, миоклонус и нарушения ходьбы становятся у пациентов с болезнью Альцгеймера всё более частыми; двигательные нарушения выявляются у 30–50 % пациентов с умеренной и тяжёлой деменцией [87]. Важным исключением являются пациенты с редкими аутосомно-доминантными наследственными формами болезни Альцгеймера, у которых двигательные признаки появляются раньше, сопровождаются более быстрым когнитивным снижением и большей нейропатологической нагрузкой по сравнению с пациентами без двигательных симптомов [88,89].
Болезнь Альцгеймера можно в широком смысле разделить на доклиническую, то есть бессимптомную, и симптоматическую стадии. Хотя предпринимаются значительные усилия по выявлению лиц с доклинической болезнью Альцгеймера для нужд научных исследований, включая клинические испытания [19,41,90], по определению большинство пациентов, встречающихся в обычной клинической практике, уже имеют симптомы. Для точного стадирования когнитивных нарушений разработано несколько шкал. Наиболее широко в клинических исследованиях и многоцентровых работах по болезни Альцгеймера используется шкала Clinical Dementia Rating, или CDR, благодаря высокой межоценочной надёжности, валидности и воспроизводимости [91-93]. Обученный клиницист может относительно легко применять CDR после полуструктурированного интервью с пациентом и надёжным информантом. В соответствии с опубликованными критериями по шести функциональным доменам выставляется оценка 0 — нет нарушений, 0,5 — очень лёгкие нарушения, 1 — лёгкие, 2 — умеренные и 3 — тяжёлые. Эти домены включают: память, ориентировку, суждение и решение проблем, участие в общественной жизни, домашнюю активность и хобби, а также самообслуживание [75]. Интеграция баллов по установленному алгоритму даёт глобальный показатель, соответствующий отсутствию нарушений, очень лёгким нарушениям, включая лёгкое когнитивное расстройство, лёгкой, умеренной или тяжёлой деменции. Повышение глобального показателя CDR тесно связано с прогрессирующим нарастанием инвалидизации и зависимости от окружающих. Другие шкалы также могут использоваться самостоятельно или в комбинации для характеристики лёгкой, умеренной и тяжёлой деменции, включая клиническую классификацию стадий Alzheimer’s Association и National Institute on Aging для лиц, находящихся в континууме болезни Альцгеймера, шкалу Global Deterioration Scale [94], Functional Assessment Staging Tool [95] и Dementia Severity Rating Scale [96].
Для стадирования деменции также применяют результаты распространённых когнитивных тестов. Среди них наиболее известны и широко используются Mini-Mental State Examination, или MMSE [97], Montreal Cognitive Assessment, или MoCA [98], и Saint Louis University Mental Status Examination [99]. Хотя эти прикроватные когнитивные тесты различаются, все они в целом оценивают память, ориентировку, внимание, речь, а также исполнительные и зрительно-пространственные функции. Предлагались подходы, позволяющие выводить стадию деменции по абсолютным баллам тестов, например: лёгкая деменция — MMSE 21–25 баллов, умеренная — 11–20 баллов, тяжёлая — 10 баллов и меньше [100]. Однако у такого подхода есть ограничения. Трудно напрямую переносить результат короткого скринингового теста на реальное повседневное функционирование, а бумажно-карандашные тесты по своей природе могут переоценивать тяжесть состояния у пациентов, у которых непосредственно страдают функции, влияющие на тестирование, например понимание и экспрессия речи, зрительно-перцептивные функции или моторика. Не менее проблематичны и пороговые значения, отделяющие «норму» от «нарушения», например MMSE 24 балла и выше [97] или MoCA 26 баллов и выше [98], поскольку пациент может набрать формально нормальный балл, например 27 по MMSE, несмотря на доменно-специфический дефицит, указывающий на раннюю симптоматическую болезнь Альцгеймера, например полный провал задания на отсроченное воспроизведение трёх слов. Более широкая оценка когнитивной функции с помощью полноценного нейропсихологического тестирования может помочь избежать таких ошибок, если пациент мотивирован и у него нет существенных зрительно-перцептивных, слуховых, речевых или двигательных ограничений. Однако и когнитивные тесты зависят от возраста, качества образования, степени культурной адаптации и родного языка, а значит требуют соответствующей коррекции и интерпретации [101,102]. Все эти ограничения подчёркивают необходимость интерпретации результатов опытным клиницистом в контексте полного анамнеза и неврологического обследования.
Точное определение стадии нарушений имеет принципиальное значение для консультирования, ухода и обеспечения пациентов и их семей необходимыми ресурсами. На самых ранних симптоматических стадиях, то есть при продромальной болезни Альцгеймера, лёгком когнитивном расстройстве или очень лёгкой деменции, пациенту может требоваться минимальная помощь или надзор при повседневных действиях. Соответственно, медицинские рекомендации могут в первую очередь касаться необходимости контроля при выполнении задач высокой ответственности, например приёма лекарств или управления финансами, понимая, что даже небольшие ошибки в этих областях могут иметь серьёзные последствия. При лёгкой деменции и далее наблюдение, помощь и непосредственный уход становятся всё более необходимыми для сохранения здоровья и безопасности; уже на умеренной стадии большинство пациентов полностью зависит от лиц, осуществляющих уход, во всех базовых повседневных действиях.
Безопасное вождение требует сложной интеграции когнитивных функций, включая внимание, память и исполнительные функции, зрительно-перцептивных, двигательных и сенсорных систем. Прогрессирующее нарушение этих функций у пациентов с болезнью Альцгеймера повышает риск при реальном вождении [103], что приводит к большей вероятности провала дорожного теста [104] и создаёт угрозу безопасности как самого пациента, так и окружающих. Поэтому безопасность вождения должна регулярно оцениваться у всех пациентов с симптоматической болезнью Альцгеймера. Особенно это важно у пациентов с лёгкой и более выраженной деменцией, то есть при CDR 1 и выше, когда может быть показано прекращение вождения по собственной инициативе [105]. Если пациент не прекращает вождение, необходимо формальное дорожное тестирование с повторной оценкой каждые 6 месяцев. Жалобы лица, осуществляющего уход, ограничение маршрутов, история аварий и подозрение на зрительно-перцептивные нарушения по данным анамнеза или осмотра могут выделять пациента как человека ещё более высокого риска и требовать сообщения в государственные органы или обязательной проверки пригодности к вождению в соответствии с местными нормативами [105].
Точное стадирование важно и для выбора терапии. Это особенно подчёркивается публикацией поздних фаз клинических исследований, показавших умеренный болезнь-модифицирующий эффект моноклональных антител против бета-амилоида у пациентов с ранней симптоматической болезнью Альцгеймера, то есть при лёгком когнитивном расстройстве и лёгкой деменции вследствие болезни Альцгеймера [92,106,107], а также стадийно-зависимыми рекомендациями по использованию препаратов для симптоматического лечения заболевания. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, ривастигмин и галантамин, показаны пациентам на всех стадиях деменции [108], хотя их применение у лиц на продромальной стадии или на стадии лёгкого когнитивного расстройства остаётся предметом дискуссии [109]. Напротив, мемантин, частичный антагонист NMDA-рецепторов, рекомендуется у пациентов с умеренной и тяжёлой деменцией вследствие болезни Альцгеймера [110], тогда как на более ранних стадиях убедимой пользы от него не показано [111].
Клинические критерии вероятной болезни Альцгеймера в первую очередь опираются на анамнез, фокусируясь на симптомах и признаках, характерных для типичной болезни Альцгеймера [112]. В этом контексте диагностическое обследование используется для исключения возможных состояний, имитирующих болезнь Альцгеймера, и сопутствующих заболеваний, которые могут усугублять когнитивное снижение. Как минимум обследование должно включать определение функции щитовидной железы и уровня витамина B12 в сыворотке, а также скрининг на депрессию, поскольку эти обратимые состояния относительно часто встречаются у пожилых людей и могут способствовать когнитивным симптомам [57]. Следует также рассматривать обследование на предмет лекарственных влияний, токсических воздействий, метаболических нарушений и других потенциально поддающихся лечению состояний, способных ухудшать когнитивную функцию и качество жизни, например обструктивного апноэ сна. Анализы на инфекции, передающиеся половым путём и связанные с когнитивным снижением, а именно на вирус иммунодефицита человека и сифилис, следует выполнять у пациентов, проживающих в эндемичных регионах, а также у лиц со специфическими факторами риска, включая перенесённую ранее инфекцию; для пациентов с низким риском и типичной клинической картиной деменции такие анализы больше не рекомендуются как рутинные [57].
Структурная нейровизуализация показана пациентам с подозрением на болезнь Альцгеймера для исключения скрытых очагов и других аномалий, которые могут вносить вклад в нарушение функций или полностью его объяснять, включая инсульты, субдуральные гематомы и другие кровоизлияния, опухоли и нарушения ликвородинамики, например нормотензивную гидроцефалию [57,112]. Хотя бесконтрастной компьютерной томографии головы может быть достаточно, предпочтительнее магнитно-резонансная томография головного мозга, поскольку она лучше различает серое и белое вещество, обладает высокой чувствительностью к цереброваскулярной патологии и опухолям, а также позволяет выявлять микрокровоизлияния и поверхностный сидероз, связанные с церебральной амилоидной ангиопатией.
Нейровизуализация может также поддерживать диагноз болезни Альцгеймера. Хотя на ранних этапах заболевания снимки могут оставаться нормальными, атрофия гиппокампа встречается часто, а по мере прогрессирования болезни вовлечение медиальных височных структур, предклинья, поясных извилин и теменных долей нарастает [113]. Существуют коммерческие программы, позволяющие количественно оценивать структурные изменения и различать атрофию, связанную с нейродегенеративным процессом, и возрастные изменения [114]. Объёмные методы особенно ценны при сравнении исследований во времени, так как дают стандартизированную оценку структурных изменений у конкретного пациента. При отсутствии специализированных инструментов внимательный клиницист может сам анализировать изображения, обращая внимание на признаки регионарной потери объёма, включая прогрессирующее увеличение височных рогов боковых желудочков вследствие атрофии и расширение височных, теменных и лобных борозд с истончением извилин. Демонстрация прогрессирующей атрофии может дополнительно укреплять уверенность в диагнозе болезни Альцгеймера, хотя серийная нейровизуализация при типичном течении заболевания не является обязательной и рутинно не рекомендуется, если не появились симптомы или признаки, заставляющие подозревать новый очаговый процесс.
Клиническое применение ПЭТ с фтордезоксиглюкозой при обследовании пациентов с впервые выявленными когнитивными нарушениями более нюансировано. FDG-ПЭТ предоставляет чувствительную и надёжную оценку синаптической функции в различных отделах мозга, отслеживая метаболизм глюкозы, меченной радионуклидом, которая является основным источником энергии для мозга. Паттерны гипометаболизма у пациентов с типичными проявлениями болезни Альцгеймера, по сравнению с другими частыми причинами деменции, хорошо описаны [115]. Однако клиническое использование этого метода ограничено перекрытием FDG-ПЭТ-находок и нейропатологии при разных причинах когнитивного снижения, особенно при болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви. По этой причине типичным показанием для FDG-ПЭТ является дифференциация между болезнью Альцгеймера и лобно-височной дегенерацией у пациентов с недавним диагнозом деменции и документированным когнитивным снижением, продолжающимся не менее 6 месяцев [116].
Диагностическую дифференциацию можно дополнительно улучшить за счёт разумного использования биологических и нейровизуализационных маркеров, обладающих разной чувствительностью и специфичностью в отношении церебральной амилоидной и тау-патологии. Решение о проведении биомаркерного обследования следует принимать индивидуально, с учётом мнения пациента и семьи. Наиболее ясными показаниями для определения биомаркеров являются обследование пациентов с подтверждённым когнитивным нарушением, у которых априорная вероятность болезни Альцгеймера ниже и результаты тестирования с большей вероятностью изменят ведение, то есть более молодых пациентов и пациентов с атипичными формами заболевания, а также пациентов, рассматривающих возможность использования болезнь-модифицирующей терапии, направленной на альцгеймеровскую нейропатологию, например на амилоидные бляшки [117].
Генетическое тестирование на патогенные варианты PSEN1, PSEN2 или APP рутинно не рекомендуется пациентам с типичными проявлениями болезни Альцгеймера из-за крайне низкой частоты таких вариантов в общей популяции [117]. Исключение составляют пациенты, у которых болезнь Альцгеймера затрагивает 50 % родственников в двух и более поколениях, пациенты, имеющие одного или нескольких родственников первой степени родства с ранним началом болезни Альцгеймера, а также пациенты, у которых симптомы появились до 50 лет и у которых могут быть de novo мутации, вызывающие болезнь, даже при отсутствии семейного анамнеза [117,118]. Аналогично, генотипирование APOE обычно не проводится рутинно у пациентов с болезнью Альцгеймера, поскольку наличие аллеля APOE*ε4 не является ни необходимым, ни достаточным условием для развития заболевания [57,119]. Однако определение APOE может быть оправдано для стратификации риска у пациентов, рассматривающих лечение моноклональными антителами, направленными против бета-амилоида [120,121], учитывая тесную связь между связанными с лечением амилоид-ассоциированными изменениями по данным нейровизуализации, включая отёк мозга и кровоизлияния, и числом копий аллеля APOE*ε4 [92,106,107,122]. Перед проведением такого тестирования рекомендуется генетическое консультирование, чтобы тщательно обсудить возможные последствия результатов для медицинской помощи, страхового покрытия и трудоустройства как самого пациента, так и других членов семьи [117,119].
Болезнь Альцгеймера — прогрессирующее заболевание. Поэтому документированное ухудшение состояния при последовательных обследованиях само по себе может повышать диагностическую уверенность и представляет собой полезный диагностический тест. «Тест времени» — доступный, информативный, но часто недооцениваемый инструмент в оценке пациентов с когнитивным снижением. Пациентам с впервые установленным диагнозом симптоматической болезни Альцгеймера рекомендуется динамическое клиническое наблюдение, которое даёт возможность повторно оценивать дефициты, повседневное функционирование, стадию деменции, ответ на лечение и сопутствующие симптомы, включая нейропсихиатрические проявления, выгорание ухаживающего лица и другие проблемы, способные влиять на безопасность пациента и качество жизни.
Появление болезнь-модифицирующей терапии для пациентов с ранней симптоматической стадией болезни Альцгеймера особенно ясно подчёркивает ценность ранней и точной диагностики. Другими её преимуществами являются сокращение числа ненужных обследований, консультаций и терапевтических проб, связанных с дополнительными расходами, бременем и рисками. Для пациентов, которые продолжают работать, ранняя диагностика даёт возможность уменьшить риск непреднамеренного увольнения «по причине» и помогает подходящим пациентам своевременно оформить долгосрочную инвалидность. Ранняя диагностика также создаёт условия для укрепления автономии пациента за счёт содержательных обсуждений расширенного планирования помощи, внедрения поведенческих и бытовых изменений, направленных на поддержание независимости и снижение риска ошибок в приёме лекарств, блуждания, финансовых ошибок и небезопасного вождения, а также поощрения участия в клинических исследованиях. Но, возможно, самый весомый аргумент ещё проще: пациенты и их близкие хотят знать эту информацию [123], и и пациенты, и ухаживающие лица отмечают уменьшение тревоги [124] и повышение качества жизни [125] после точной постановки диагноза. В совокупности эти преимущества подчёркивают важность координированного и всестороннего подхода к обследованию пациентов с развивающимся когнитивным снижением.
Болезнь Альцгеймера — многостадийное заболевание, характеризующееся медленным и неуклонным накоплением и распространением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков тау по всему мозгу, что приводит к синаптической дисфункции и гибели нейронов, а затем — к нарастающему когнитивному снижению, утрате самостоятельности, выраженной заболеваемости и смертности. Пожилой возраст, генетические варианты, а также воздействия и формы поведения, влияющие на продукцию и клиренс бета-амилоида, определяют риск болезни Альцгеймера. Подробный анамнез с участием пациента и надёжного информанта имеет решающее значение для точного выявления нарастающих изменений кратковременной памяти, характерных для типичной болезни Альцгеймера, и должен подкрепляться объективными тестами памяти и мышления. На ранних этапах симптоматического течения неврологический осмотр должен оставаться нормальным, но по мере прогрессирования болезни всё чаще появляются афазия, корковые локализующие признаки, например апраксия и зрительно-перцептивные нарушения, а также экстрапирамидные симптомы. Структурная нейровизуализация показана для исключения альтернативных причин когнитивного снижения и потенциально поддающихся лечению сопутствующих факторов. Уверенность в диагнозе может быть повышена благодаря взвешенному применению и интерпретации всё более чувствительных и специфичных нейровизуализационных и биожидкостных маркеров альцгеймеровской патологии, а также благодаря динамическому наблюдению, подтверждающему клиническое прогрессирование, то есть «тесту времени».
Точная диагностика болезни Альцгеймера и правильное стадирование нарушений критически важны для клинической практики, так как определяют наблюдение за симптомами и поведенческими проявлениями, которые могут угрожать безопасности пациента и качеству его жизни, и обеспечивают своевременный доступ к лечению, ресурсам для пациентов и лиц, осуществляющих уход, а также к возможностям участия в клинических исследованиях. Значимость точного диагноза дополнительно подчёркивается недавним одобрением болезнь-модифицирующих методов лечения для пациентов с лёгким когнитивным расстройством и лёгкой деменцией вследствие болезни Альцгеймера, а также быстрым ростом числа клинических исследований, включающих пациентов на всё более ранних стадиях заболевания. Развитие терапии болезни Альцгеймера, вероятно, будет повышать потребность в клиницистах, способных быстро и профессионально диагностировать заболевание, определять его стадию, обследовать и лечить пациентов с симптоматической болезнью Альцгеймера.
Критерии National Institute on Aging и Alzheimer’s Association для диагностики вероятной деменции вследствие болезни Альцгеймера включают следующие положения.
1. Пациент соответствует критериям деменции.
2. Деменция имеет следующие характеристики: постепенное, исподволь начинающееся развитие на протяжении месяцев или лет; прогрессирующее ухудшение, подтверждённое надёжным информантом или прямым наблюдением; начальные и наиболее выраженные когнитивные нарушения по данным анамнеза и осмотра относятся к одной из следующих категорий: амнестический вариант; неамнестический вариант — с преобладанием речевых, зрительно-пространственных или исполнительных нарушений.
3. Отсутствуют данные за: цереброваскулярное заболевание такой степени выраженности, которое могло бы объяснить имеющееся нарушение; ключевые признаки другого нейродегенеративного заболевания, например деменции с тельцами Леви; сопутствующее активное неврологическое заболевание или не-неврологическую коморбидность, которые могли бы существенно влиять на когнитивную функцию [112].
Источник исходного текста: статья пользователя из загруженного файла. В тексте удалены указания на отсутствующие рисунки и таблицы, а библиографические ссылки приведены в формате [номер].