Болезнь Паркинсона: клиническая картина, диагностика и лечение — обзор

Сокращенный и адаптированный перевод из:
CONTINUUM (MINNEAP MINN) 2025;31(4, MOVEMENT DISORDERS):930–955.
Ashley Rawls, Michael S. Okun

Введение

Паркинсонизм — широкий термин, описывающий состояние пациентов, у которых могут присутствовать тремор, брадикинезия, ригидность и нарушения ходьбы. Болезнь Паркинсона (БП), отвечающая на терапию леводопой, является наиболее частой причиной паркинсонизма. Паркинсонизм также может быть лекарственно-индуцированным или сосудистым, а паркинсонические проявления встречаются при других нейродегенеративных заболеваниях, включая деменцию с тельцами Леви, кортикобазальный синдром, мультисистемную атрофию и прогрессирующий надъядерный паралич. ^[1]

Ежегодная заболеваемость БП составляет от 5 до 35 случаев на 100 000 населения, причём с шестого по девятое десятилетие жизни она увеличивается в 5–10 раз. ^[2] К кардинальным двигательным симптомам БП относятся брадикинезия, тремор покоя, ригидность и нарушения ходьбы; более современные диагностические критерии учитывают также немоторные проявления, включая вегетативные и когнитивные симптомы и нарушения сна. ^[3] Клинические проявления и скорость прогрессирования БП гетерогенны, поэтому лечение ориентировано на индивидуальные потребности пациента.

Факторы риска

БП — сложное заболевание, которое может быть обусловлено генетическими факторами, воздействием окружающей среды и их взаимодействием. Наиболее значимым фактором риска является пожилой возраст; средний возраст начала заболевания составляет приблизительно 60 лет. ^[4] Мужской пол также относится к факторам риска: у мужчин отмечаются более высокая заболеваемость и несколько более высокая смертность, чем у женщин. ^[4]

Риск развития БП может быть повышен у людей, проживающих в сельской местности или связанных с сельскохозяйственными работами, употребляющих неочищенную колодезную воду, а также при профессиональном или ином контакте с пестицидами и химическими веществами. ^[4] Физическая активность рассматривается как защитный фактор; аналогичные ассоциации описаны для применения ибупрофена и употребления кофе. ^[4] Ось «кишечник—мозг» активно изучается в контексте патогенеза и прогрессирования БП; имеющиеся данные позволяют предполагать, что нарушения этой системы могут иметь значение в формировании некоторых неврологических заболеваний. ^[5]

Генетические факторы риска

Хотя большинство случаев БП являются спорадическими, семейный анамнез БП повышает риск заболевания; существует широкий спектр генетических вариантов с различной пенетрантностью. ^[4] Генетическое исследование обычно не является частью стандартной оценки пациента с БП из-за стоимости и ограниченного влияния результата на общую тактику ведения, однако его необходимо рассматривать вместе с генетическим консультированием у пациентов с дебютом заболевания до 50 лет. Генетическое тестирование также следует рассматривать при положительном семейном анамнезе БП. ^[6]

К аутосомно-доминантным формам генетически обусловленной БП относятся PARK-SNCA, PARK-LRRK2, PARK-VPS35 и PARK-CHCHD2. Среди рецессивно наследуемых форм — PARK-PRKN, PARK-PINK1 и PARK-DJ1. X-сцепленная дистония-паркинсонизм — редкое заболевание, преимущественно поражающее мужчин филиппинского происхождения, обычно с материнскими предками с острова Панай. ^[7] Варианты GBA1 являются распространённым генетическим фактором риска БП и ассоциированы с ранним дебютом заболевания — до 50 лет, потенциально более агрессивным двигательным течением и возможным когнитивным снижением, более выраженным, чем при других формах БП. ^[5] Клинические и фенотипические характеристики основных генов приведены в таблице 1. В настоящее время многие пациенты проходят генетическое тестирование также для возможности участия в клинических исследованиях.

Таблица 1. Основные генетические причины и факторы риска болезни Паркинсона

Диагностика болезни Паркинсона

Дегенерация дофаминергических клеток чёрной субстанции с последующей утратой дофаминергической нейротрансмиссии в полосатом теле является одним из основных механизмов двигательных симптомов БП, ^[12] хотя дегенеративный процесс широко затрагивает различные структуры и нейронные контуры базальных ганглиев. Золотым стандартом диагностики БП остаётся посмертное нейропатологическое исследование. ^[13] Ключевые нейропатологические критерии — атрофия дофаминергических клеток чёрной субстанции, не объяснимая иной причиной, а также накопление телец и нейритов Леви в головном мозге. Считается, что к моменту клинического появления двигательных симптомов утрачено уже 50–70% дофаминергических нейронов чёрной субстанции. ^[2]

Клиническая диагностика

Точность клинической диагностики БП специалистами по двигательным расстройствам составляет приблизительно 84% и ниже у врачей, не специализирующихся на двигательных расстройствах. ^[14] В 2015 году Международное общество болезни Паркинсона и двигательных расстройств (Movement Disorder Society, MDS) предложило клинические критерии, позволяющие более объективно и точно устанавливать диагноз БП. ^[3] Эти критерии основаны на наличии брадикинезии в сочетании как минимум с одним дополнительным кардинальным двигательным симптомом — тремором покоя частотой 4–6 Гц или ригидностью. ^[3] Во многих специализированных центрах для повышения воспроизводимости оценки между исследователями используется Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона MDS (MDS-UPDRS).

Брадикинезия представляет собой замедленность движений, сопровождаемую уменьшением их амплитуды по мере выполнения. ^[3] Тремор покоя при БП обычно имеет частоту 4–6 Гц в полностью расслабленной конечности и, как правило, асимметричен в дебюте; ^[15] при этом частота может варьировать и быть выше, особенно у пациентов с более ранним началом заболевания. Примерно у каждого пятого пациента с БП тремор покоя отсутствует. ^[1] Ригидность проявляется повышенным сопротивлением при пассивных движениях конечности независимо от направления и скорости движения. ^[16] Хотя постуральная неустойчивость не входит в диагностические критерии MDS, она также может присутствовать при БП. Ранние падения должны заставлять рассматривать альтернативный диагноз, например прогрессирующий надъядерный паралич.

К поддерживающим критериям диагноза БП относятся отчётливый и выраженный ответ на дофаминергическую терапию, леводопа-индуцированные дискинезии, тремор покоя конечности, а также снижение обоняния — аносмия или гипосмия — либо кардиальная симпатическая денервация по данным сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином (MIBG). ^[3] Красные флаги, указывающие на возможный альтернативный диагноз, и критерии исключения БП представлены в таблицах 2 и 3. Диагностический алгоритм идиопатической БП приведён ниже.

Леводопа-тест никогда не был полностью стандартизирован, и при оценке ответа на леводопу следует учитывать несколько важных моментов. Начинать пробу следует с низких доз; для подтверждения дофаминергического ответа иногда требуется титрование до двух–трёх таблеток карбидопы/леводопы 25/100 мг на один приём. Для адекватного леводопа-теста следует рассматривать суммарную леводопа-эквивалентную дозу не менее 600 мг/сут, а в отдельных случаях — до 300 мг на один приём. При отсутствии ответа на леводопа-тест может потребоваться исследование опорожнения желудка для исключения нарушения всасывания вследствие гастропареза. Рекомендуется использовать стандартизированную шкалу оценки, поскольку у части пациентов тремор не отвечает на терапию или отвечает лишь частично, и без корректного документирования и последующего наблюдения другие положительные эффекты могут остаться незамеченными.

Таблица 2. Красные флаги, предполагающие диагноз, отличный от идиопатической болезни Паркинсона

Таблица 3. Критерии исключения диагноза идиопатической болезни Паркинсона

* Интерпретация зависит от методики исследования и опыта врача, оценивающего изображения.

Двигательные симптомы

Двигательные симптомы БП — тремор, брадикинезия, ригидность и нарушения ходьбы — могут прогрессировать с течением времени. Дофаминергическую заместительную терапию следует оптимизировать для коррекции этих проявлений; однако по мере прогрессирования заболевания требуется корректировка схемы лечения, особенно времени приёма препаратов. В отдельных случаях необходимы более сложные медикаментозные или хирургические методы.

У пациентов могут возникать состояния «off», когда действие дофаминергического препарата заканчивается до следующего приёма. Истощение эффекта сопровождается возвращением паркинсонических симптомов. ^[17] В состоянии «on» дофаминергические препараты действуют эффективно и паркинсонические симптомы уменьшаются. Леводопа-индуцированные дискинезии — непроизвольные патологические движения — могут возникать при чрезмерной дофаминергической стимуляции. ^[18] Наиболее часто встречается дискинезия пика дозы, далее по частоте — дискинезия периода истощения эффекта и двухфазная дискинезия. ^[18] Двухфазная дискинезия может возникать до и после достижения пикового уровня препарата в крови.

Застывания при ходьбе (freezing of gait) часто встречаются у многих пациентов, особенно на более поздних стадиях заболевания. Это эпизодическое нарушение ходьбы, характеризующееся невозможностью сделать шаг при начале движения, поворотах или изменении внешних условий, например при переходе на другую поверхность. ^[19]

Пятибалльная шкала Хёна и Яра может использоваться для оценки выраженности двигательных симптомов БП, однако темп двигательного прогрессирования часто нелинеен и существенно различается у разных пациентов; ^[20] поэтому эта шкала более уместна в научных исследованиях, чем в повседневной клинической практике.

Немоторные симптомы

Немоторные проявления БП вариабельны и могут возникать на любом этапе заболевания. К ним относятся вегетативная дисфункция, когнитивные нарушения, нейропсихиатрические расстройства — например апатия, нарушения контроля импульсов и психоз — и аффективные нарушения, включая тревогу и депрессию. Расстройство поведения в фазе быстрого сна (REM sleep behavior disorder, RBD), аносмия или гипосмия и запор считаются продромальными немоторными симптомами БП и могут появляться за десять и более лет до клинических двигательных проявлений. ^[21]

Вегетативная дисфункция возможна на протяжении всего заболевания, однако тяжёлая вегетативная недостаточность на ранней стадии заставляет предполагать альтернативный диагноз, например мультисистемную атрофию. К вегетативным нарушениям при БП относятся сердечно-сосудистая дисрегуляция, желудочно-кишечная, сексуальная, терморегуляторная и мочевая дисфункция. ^[22] Немоторные проявления могут влиять на качество жизни не меньше, а нередко и больше, чем двигательные симптомы; поэтому их следует целенаправленно оценивать при каждом визите.

Двигательные подтипы болезни Паркинсона

БП проявляется различной степенью брадикинезии, постуральной неустойчивости, ригидности и тремора. У пациентов нередко доминируют разные двигательные симптомы, и объединение таких вариантов в фенотипы помогает неврологам и другим врачам распознавать нейродегенеративную БП, которая иначе может оставаться невыявленной или ошибочно диагностироваться. Выделяют три двигательных фенотипа: тремор-доминантный, акинетико-ригидный и фенотип с преобладанием постуральной неустойчивости и нарушения ходьбы.

Тремор-доминантная БП — наиболее узнаваемый фенотип, при котором типичным проявлением является тремор покоя; он может сочетаться с лёгкой брадикинезией, нарушением равновесия и ригидностью. ^[23] Во многих случаях основной целью лечения становится контроль тремора, однако врач должен учитывать, что другие проявления могут быть более инвалидизирующими. Пациенты с тремор-доминантным фенотипом обычно имеют более медленное прогрессирование заболевания и менее выраженное когнитивное снижение по сравнению с другими фенотипами. ^[24]

Акинетико-ригидный фенотип характеризуется выраженной брадикинезией, ранней ригидностью и меньшей выраженностью тремора в дебюте. По сравнению с тремор-доминантным вариантом он может быть связан с более быстрым прогрессированием и более выраженными когнитивными нарушениями. ^[25]

Фенотип с постуральной неустойчивостью и нарушением ходьбы характеризуется неспособностью адекватно изменять позу в ответ на изменение опоры. Паркинсоническая походка при этом варианте может появляться уже на ранней стадии заболевания, тогда как тремор, брадикинезия и ригидность менее выражены. ^[26] По сравнению с тремор-доминантным фенотипом у таких пациентов возможно более значительное двигательное и когнитивное ухудшение. ^[26]

При акинетико-ригидном фенотипе и фенотипе с постуральной неустойчивостью и нарушением ходьбы следует учитывать возможность раннего атипичного паркинсонизма и оценивать наличие красных флагов, позволяющих установить правильный диагноз. Фенотип пациента со временем может изменяться, что подчёркивает необходимость регулярной переоценки клинической картины.

Дополнительные диагностические методы

Золотым стандартом диагноза БП является нейропатологическое подтверждение; при этом исследования показывают, что соответствие клинического диагноза данным морфологического исследования составляет от 65% до 93% в зависимости от используемых критериев и стадии заболевания. ^[13] Дополнительные исследования могут применяться, когда клинический диагноз вызывает сомнения, однако их результаты всегда необходимо интерпретировать в клиническом контексте. При появлении новых симптомов или особенностей течения врач должен быть готов пересмотреть ранее установленный диагноз.

Тканевые маркеры α-синуклеина

Патологический α-синуклеин в периферической нервной системе выявлялся иммуногистохимически в различных периферических органах, включая толстую кишку, слюнные железы и кожу. ^[27] В последние годы развиваются исследования α-синуклеина в ликворе и крови, основанные на методах амплификации «затравки», включая real-time quaking-induced conversion, для выявления синуклеинопатий — БП, мультисистемной атрофии, деменции с тельцами Леви и чистой вегетативной недостаточности. Коммерчески доступны тесты амплификации α-синуклеиновых агрегатов.

Биопсия кожи на α-синуклеин может применяться для ранней диагностики БП при ранней вегетативной дисфункции, которая ассоциирована с отложением α-синуклеина в коже и может предшествовать клиническим проявлениям. ^[27] Этот метод использовался для дифференцирования БП от других синуклеинопатий — деменции с тельцами Леви, мультисистемной атрофии и чистой вегетативной недостаточности, от таупатий — например кортикобазального синдрома и прогрессирующего надъядерного паралича — а также от ненейродегенеративных состояний. ^[27] Результаты подобных исследований необходимо сопоставлять с другими клиническими данными и оценивать в динамике заболевания.

Структурная нейровизуализация

При БП стандартная структурная МРТ обычно не выявляет специфических изменений. Ведутся исследования применения искусственного интеллекта и специальных МР-последовательностей — визуализации свободной воды, нейромеланина и железа — для более точной дифференциации различных форм паркинсонизма. ^[28] В крупном исследовании показано, что МРТ головного мозга 3 Тл с интерпретацией при помощи искусственного интеллекта позволяет точно отличать БП от мультисистемной атрофии и прогрессирующего надъядерного паралича. ^[29]

МРТ полезна для поиска вторичных причин паркинсонизма, включая инсульт, отложение железа, нормотензивную гидроцефалию и объёмные образования. ^[30] Она также может помогать отличать БП от атипичного паркинсонизма, например при выявлении симптома «колибри» у пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом; такой признак следует интерпретировать только в соответствующем клиническом контексте. ^[31]

На 3-Тл МРТ в режиме, чувствительном к магнитной восприимчивости (SWI), может визуализироваться нигросома-1 как гиперинтенсивная структура на фоне гипоинтенсивной чёрной субстанции. Этот признак получил название «ласточкин хвост». ^[32] Отсутствие симптома «ласточкиного хвоста» может отражать дегенерацию нигросомы-1 и в отдельных случаях быть полезным для диагностики БП.

Радионуклидная визуализация

ОФЭКТ транспортера дофамина и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяют оценивать дофаминергическую функцию полосатого тела с использованием радионуклидных маркеров. ^[33] Для ОФЭКТ транспортера дофамина и ПЭТ описана чувствительность около 90% при дифференциации нейродегенеративных паркинсонических синдромов от состояний без дофаминергического дефицита. ^[34]

ОФЭКТ транспортера дофамина и ПЭТ позволяют отличать нейродегенеративный паркинсонизм от ненейродегенеративных состояний, например эссенциального тремора и лекарственно-индуцированного паркинсонизма, однако не позволяют надёжно различать отдельные нейродегенеративные синдромы между собой. ^[33] ПЭТ характеризуется чувствительностью и специфичностью приблизительно 85% для диагностики нейродегенеративных паркинсонических синдромов и может выявлять регионарные метаболические паттерны, характерные для атипичного паркинсонизма. ^[35] Однако высокая стоимость, необходимость экспертной интерпретации и наличие циклотронной инфраструктуры ограничивают применение ПЭТ в повседневной практике. ^[33] Оба метода могут использоваться для подтверждения нейродегенерации и уточнения диагноза, но результаты необходимо сопоставлять с анамнезом и неврологическим осмотром и подтверждать длительным наблюдением.

Лечение двигательных симптомов

При построении мультидисциплинарной стратегии ведения БП необходимо учитывать как фармакологические, так и нефармакологические методы лечения.

Нефармакологические вмешательства

Пациенты с БП выигрывают от мультидисциплинарного подхода, включающего эрготерапию, физическую терапию и логопедическую/речевую терапию. В систему помощи нередко включают диетолога с регулярной оценкой питания, витаминного статуса, дисфагии, синдрома хрупкости и изменений массы тела. ^[36] Неврологи, нейрохирурги, нейропсихологи, психиатры, социальные работники и генетические консультанты также могут играть ключевую роль в оптимальном ведении пациентов.

Ряд исследований показал, что физические упражнения улучшают равновесие, скорость ходьбы и качество жизни у пациентов с БП. ^[37] Физическая активность является неотъемлемой частью лечения и может улучшать двигательные симптомы, функциональную мобильность и качество жизни. ^[37] Некоторые эксперты предполагают небольшой нейропротективный эффект физических нагрузок, однако доказательства значительно убедительнее в моделях на животных, чем у людей. ^[38] Вероятно, важен и способ назначения физических нагрузок: краткие изолированные курсы обычно менее эффективны, чем постоянная физическая активность, равномерно продолжающаяся на протяжении всего заболевания.

Фармакологическое лечение

Ниже рассмотрены основные препараты и их комбинации, используемые для уменьшения симптомов паркинсонизма.

Леводопа

Леводопа, или 3,4-дигидрокси-L-фенилаланин, является предшественником дофамина и может уменьшать проявления стриарного дофаминергического дефицита, включая тремор покоя, ригидность и брадикинезию. ^[39] Леводопа доступна в нескольких формах: пероральной, в виде интестинальной суспензии, ингаляционной формы и подкожной инфузии. Леводопу часто комбинируют с карбидопой, чтобы уменьшить периферический метаболизм, увеличить доступность дофамина в головном мозге и снизить желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. ^[40]

Леводопа остаётся основой терапии БП с момента её внедрения и в целом хорошо переносится, однако возможны желудочно-кишечные нарушения, постуральная гипотензия, дискинезии и галлюцинации. ^[40] По мере дальнейшего уменьшения числа дофаминергических нейронов полосатого тела у пациентов, принимающих леводопу, развивается феномен «on–off»: состояние «on» субъективно соответствует хорошему контролю симптомов БП, а состояние «off» — их возвращению, обычно во время или после истощения эффекта дозы. ^[40]

Во время состояния «on» могут возникать дискинезии — гиперкинетические беспокойные движения, чаще связанные с пиковыми концентрациями дофаминергической терапии в крови. Они могут включать хореические движения, дистонию и акатизию. ^[41] При клинически значимой дискинезии пика дозы возможны уменьшение разовой дозы леводопы с более частым приёмом, использование более длительно действующих форм карбидопы/леводопы или агониста дофамина, а также снижение дозы или отмена препаратов, усиливающих дофаминергическое действие, включая ингибиторы моноаминоксидазы типа B (MAO-B) и ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT), либо обоих классов. ^[41]

Ранние клинические рекомендации по ведению БП отдавали предпочтение агонистам дофамина перед леводопой из-за опасений, что леводопа может ускорять появление моторных осложнений. Это способствовало формированию так называемой «леводопа-фобии». ^[42] В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании LEAP с дизайном отсроченного начала терапии частота дискинезий к 80-й неделе не различалась между группой раннего старта и группой отсроченного старта, где начало лечения было отложено на 40 недель. ^[43] Долгосрочные результаты исследования также не выявили статистически значимых различий по шкале UPDRS через 3 и 5 лет. Среди отслеживаемых осложнений были моторные флуктуации, вегетативная дисфункция, когнитивные нарушения и леводопа-индуцированные дискинезии. ^[14]

Совокупность данных убедительно показывает, что дофаминергическую заместительную терапию, включая агонисты дофамина и леводопу, не следует откладывать, если симптомы БП влияют на качество жизни или функциональную активность пациента. ^[44] Решение следует принимать совместно с пациентом; иногда это требует длительного обсуждения в ходе нескольких визитов. Если пациент отказывается от леводопы, необходимо более тщательное наблюдение для своевременного выявления последствий недостаточной терапии, включая падения и переломы.

Агонисты дофамина

Агонисты дофамина — синтетические соединения, имитирующие действие дофамина посредством воздействия на постсинаптические D2-рецепторы. ^[45] Агонисты первого поколения, производные эрголина — бромокриптин, каберголин и лизурид — применяются редко из-за серьёзных нежелательных явлений, включая поражение клапанов сердца и лёгочный фиброз. ^[46] К современным неэрголиновым агонистам относятся таблетированные прамипексол и ропинирол, трансдермальный ротиготин и подкожный апоморфин. ^[47] Подкожная инъекция апоморфина может использоваться как средство быстрого купирования состояния «off». ^[48]

Побочные эффекты агонистов дофамина включают желудочно-кишечные расстройства, отёки нижних конечностей, ортостатическую гипотензию, выраженную сонливость, внезапные приступы сна и расстройства контроля импульсов. ^[46] Нарушения контроля импульсов развиваются примерно у каждого шестого пациента, получающего агонисты дофамина. Поэтому их необходимо активно выявлять при каждом визите, по возможности с участием членов семьи или ухаживающих лиц. Риск таких нарушений при агонистах дофамина выше, чем при леводопе. ^[12] При выраженном расстройстве контроля импульсов требуется снижение дозы или отмена агониста.

Отменять препараты этого класса необходимо постепенно из-за риска синдрома отмены агонистов дофамина — тяжёлого немоторного состояния, которое может возникать во время снижения дозы. Оно характеризуется возбуждением, тревогой, депрессией, потливостью, влечением к препарату, бессонницей и болью. ^[49] Симптомы могут сохраняться несмотря на компенсаторное увеличение дозы леводопы и быть резистентными к психотропной терапии. Они способны быстро уменьшаться при повторном назначении агониста дофамина, однако такая стратегия нежелательна. ^[49]

Амантадин

Амантадин — неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, первоначально применявшийся как противогриппозный препарат; в дальнейшем он стал признанным средством лечения дискинезий и некоторых лёгких паркинсонических симптомов. ^[50] Среди предполагаемых механизмов также рассматриваются стимуляция дофаминовых рецепторов и блокада холинергических рецепторов. Несколько положительных клинических исследований подтвердили эффективность амантадина для подавления дискинезий, что остаётся его основным применением в клинической практике. Иногда амантадин используется и при лёгких двигательных проявлениях БП. Доступны формы с пролонгированным высвобождением.

Антидискинетическое действие амантадина связывают с антагонизмом к глутаматным рецепторам. Нарушение глутаматергической передачи в базальных ганглиях, вероятно, играет центральную роль в патогенезе леводопа-индуцированных дискинезий. ^[50] Побочные эффекты амантадина включают спутанность сознания, запор, сухость во рту, бессонницу, отёки нижних конечностей, задержку мочи и зрительные галлюцинации. ^[50] Частым побочным эффектом является сетчатое ливедо на ногах; иногда оно требует отмены препарата или снижения дозы.

Ингибиторы моноаминоксидазы типа B

Ингибиторы MAO-B — разагилин, сафинамид и селегилин — подавляют фермент MAO-B в глиальных клетках и замедляют распад дофамина в синаптической щели, повышая его концентрацию в полосатом теле. ^[51] Препараты этого класса могут применяться как монотерапия или как дополнительная терапия при недостаточном ответе на леводопу либо при появлении моторных флуктуаций. ^[51]

Следует учитывать потенциальное взаимодействие ингибиторов MAO-A с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), поскольку такая комбинация может усиливать серотонинергические эффекты и способствовать развитию серотонинового синдрома; при использовании MAO-B вместо MAO-A при БП это осложнение встречается чрезвычайно редко. ^[52] В двойном слепом исследовании с отсроченным началом терапии разагилин в дозе 1 мг, но не 2 мг, ассоциировался с потенциальным модифицирующим заболевание эффектом; однако FDA отказалось маркировать препарат как нейропротективный. ^[53]

Ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы

Ингибиторы COMT — энтакапон, опикапон и толкапон — могут использоваться как дополнительная терапия у пациентов с моторными флуктуациями в конце действия дозы. ^[54] Они блокируют периферический метаболизм леводопы и тем самым увеличивают её доставку в головной мозг. ^[54] Толкапон, в отличие от других препаратов, проходит через гематоэнцефалический барьер и действует как центрально, так и периферически, однако имеет специальное предупреждение FDA и требует частого контроля функции печени. ^[54] Энтакапон и опикапон действуют преимущественно периферически; опикапон принимается один раз в сутки. ^[54]

Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты, такие как бензтропин и тригексифенидил, могут уменьшать тремор при БП. ^[15] Однако их длительное применение ограничивают побочные эффекты: затуманивание зрения, запор, сухость во рту, нарушение потоотделения и задержка мочи. ^[15] Всё больше опасений связано с повышенным риском спутанности сознания и когнитивного ухудшения. Эти препараты следует назначать осторожно и рассматривать преимущественно у более молодых пациентов с сохранными когнитивными функциями и недостаточным контролем тремора. Пациент должен быть информирован о краткосрочном и долгосрочном профиле побочных эффектов, включая возможную когнитивную дисфункцию. ^[55] В современной практике антихолинергические препараты при БП используются редко.

Антагонисты аденозиновых A2A-рецепторов

Антагонисты аденозиновых A2A-рецепторов, например истрадефиллин, применяются в комбинации с карбидопой/леводопой у пациентов с БП и эпизодами «off». ^[56] Предполагается, что препараты этого класса уменьшают избыточное торможение в непрямом пути базальных ганглиев и тем самым улучшают контроль движений. ^[57] Большинство пациентов переносят терапию хорошо, однако необходимо наблюдение за возможным усилением дискинезий. ^[58]

Зонисамид

Зонисамид — противоэпилептический препарат, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал эффективность в уменьшении on–off-флуктуаций при БП. ^[59] Механизм действия включает дофаминергический и глутаматергический эффекты, а также блокаду кальциевых каналов. Обычно зонисамид добавляют к уже существующей схеме противопаркинсонической терапии. ^[60]

Лечение немоторных симптомов

На ранних этапах БП терапия обычно в большей степени сосредоточена на двигательных симптомах, однако по мере прогрессирования заболевания немоторные проявления могут становиться более выраженными и тягостными. Основные варианты лечения приведены в таблице 4.

Таблица 4. Немоторные симптомы при болезни Паркинсона и варианты лечения

Нейропсихиатрические нарушения

Апатия — потеря мотивации, приводящая к снижению целенаправленного поведения, — является частым и сложным для коррекции нейропсихиатрическим проявлением БП. ^[61] Она встречается приблизительно у 40% пациентов на разных стадиях заболевания и может сочетаться с ангедонией, тревогой, депрессией и утомляемостью. ^[61] В качестве начального вмешательства могут использоваться поведенческая терапия и физические упражнения. К фармакологическим вариантам относятся прамипексол и ротиготин в форме пластыря, а также ривастигмин. ^[61] Среди поведенческих программ описана Parkinson’s Active Living. ^[62]

Психоз при БП может проявляться бредом, ложным ощущением присутствия, галлюцинациями и иллюзиями. ^[63] Риск психоза увеличивают как прогрессирование заболевания, так и дофаминергические препараты, особенно на поздних стадиях. ^[63] При тягостных зрительных галлюцинациях можно рассмотреть снижение дозы или отмену препаратов в следующем порядке: антихолинергические средства, агонисты дофамина, амантадин, ингибиторы COMT и леводопа. ^[63] Леводопу обычно не отменяют полностью, хотя в отдельных случаях уменьшают дозу.

Если хронические зрительные галлюцинации причиняют значительный дискомфорт пациенту и ухаживающему лицу, можно добавить пероральный антипсихотический препарат. ^[63] Типичные и большинство атипичных антипсихотиков сложно применять при психозе БП, поскольку блокада дофамина способна ухудшать двигательные симптомы. ^[64] Исключениями являются клозапин, пимавансерин и низкие дозы кветиапина; при клозапине необходим лабораторный мониторинг крови. ^[64] Пимавансерин — единственный препарат, одобренный в США для лечения галлюцинаций и бреда при БП; он обычно не ухудшает двигательную функцию, вероятно благодаря низкому сродству к дофаминовым рецепторам и механизму обратного агонизма по серотониновым рецепторам. ^[64] Кветиапин также используется при психозе БП, хотя убедительных доказательств его эффективности нет. Некоторые эксперты полагают, что его польза может быть связана с улучшением сна, что опосредованно уменьшает психотические проявления. При сопутствующих когнитивных нарушениях многие специалисты добавляют ингибиторы холинэстеразы. ^[63]

Нарушения контроля импульсов возникают приблизительно у 15–20% пациентов с БП в какой-либо момент заболевания и могут включать приступообразное переедание, компульсивное сексуальное поведение, компульсивные покупки, патологический гемблинг и пандинг — повторяющееся поведение без ясной цели. Отдельно выделяют синдром дофаминовой дисрегуляции — злоупотребление дофаминергическими препаратами, при котором пациент самостоятельно принимает дозы, превышающие необходимые для контроля двигательных симптомов. ^[65,66] Это состояние отличается от расстройств контроля импульсов.

Пероральные агонисты дофамина являются основным фактором риска нарушений контроля импульсов; сходные симптомы возможны также при апоморфине и леводопе, особенно в высоких дозах. ^[65] Другие факторы риска — более молодой возраст дебюта, большая длительность заболевания, мужской пол, когнитивные нарушения и личностные черты, такие как импульсивность и стремление к новизне. ^[65] Лечение включает уменьшение дофаминергической терапии, при этом при снижении агониста необходимо учитывать риск синдрома его отмены. ^[49] Может применяться специализированная когнитивно-поведенческая терапия. ^[65] Важна помощь ухаживающего лица: контроль приёма препаратов, блокирование кредитных карт и регулярный контроль финансов. ^[65] Наиболее эффективная стратегия — заранее созданный план активного мониторинга с момента начала терапии агонистом дофамина. Синдром дофаминовой дисрегуляции значительно реже и чаще связан с леводопой; спектр проявлений включает гиперсексуальность, манию и сложные компульсии, например пандинг.

Ортостатическая гипотензия

Нейрогенная ортостатическая гипотензия при БП обусловлена постганглионарной норадренергической денервацией сердца и сосудов, приводящей к нарушению вегетативных компенсаторных механизмов, необходимых для поддержания артериального давления в вертикальном положении. ^[67,68] Ортостатическая гипотензия определяется как снижение систолического артериального давления не менее чем на 20 мм рт. ст. или диастолического не менее чем на 10 мм рт. ст. в течение 3 минут после вставания. ^[68] Проявления включают головокружение, обмороки, необъяснимые падения, одышку и утомляемость, а также возможную боль в плечах, шее или пояснице в положении стоя — так называемую «coat-hanger» headache. ^[67]

Сначала следует пересмотреть препараты, которые могут снижать артериальное давление, включая антигипертензивные средства, симпатолитики, вазодилататоры и опиоиды. ^[68] Дофаминергические препараты также способны усиливать ортостатическую гипотензию. В некоторых случаях приходится снижать дофаминергическую заместительную терапию, особенно при неэффективности консервативной коррекции гипотензии. ^[68]

К дополнительным ненейрогенным факторам относятся анемия, обезвоживание, инфекция и недостаточное употребление жидкости. ^[67] Поведенческие меры включают увеличение потребления воды до 1,5–2 л/сут, увеличение потребления соли — с осторожностью при сердечной, почечной или печёночной недостаточности — и использование компрессионного трикотажа. ^[67] После еды возможна постпрандиальная гипотензия вследствие избыточного депонирования крови в спланхническом русле. ^[67] У некоторых пациентов помогает абдоминальный бандаж, уменьшающий венозное депонирование, хотя длительное ношение может быть неудобным. ^[67] Также рекомендуется избегать алкоголя и принимать пищу меньшими порциями, но чаще. ^[67]

Если консервативные меры неэффективны, можно использовать дроксидопу, флудрокортизон, мидодрин и пиридостигмин. Дроксидопа — предшественник норадреналина с периферическим прессорным действием; возможны головокружение, головная боль, тошнота и гипертензия в положении лёжа. ^[68] Флудрокортизон — синтетический минералокортикоид, повышающий задержку натрия, объём плазмы и артериальное давление; он противопоказан при сердечной или почечной недостаточности. ^[67] Мидодрин — пероральный пролекарственный препарат, вызывающий периферическую артериальную и венозную вазоконстрикцию и повышающий давление без увеличения частоты сердечных сокращений. ^[68] Возможные побочные эффекты — усиление мочевых симптомов, пилоэрекция и гипертензия лёжа. ^[68]

Пиридостигмин, ингибитор холинэстеразы, усиливает холинергическую передачу в вегетативных ганглиях и тем самым повышает симпатическую активность. ^[68] При применении вне зарегистрированных показаний он преимущественно повышает давление в вертикальном положении без значимого усиления гипертензии лёжа, однако его применение ограничивают желудочно-кишечные побочные эффекты — спазмы в животе, тошнота и диарея. ^[68] Большинство экспертов считают эффект пиридостигмина при ортостатической гипотензии умеренным. Пациентов и членов семьи следует предупреждать, что на фоне терапии ортостатической гипотензии не следует длительно лежать полностью горизонтально из-за риска бессимптомной гипертензии в положении лёжа.

Когнитивные нарушения

Когнитивные нарушения при БП могут быть связаны с патологией телец Леви в коре головного мозга и дегенерацией недвигательных контуров базальных ганглиев. ^[69] Лёгкие когнитивные нарушения встречаются примерно у трети пациентов и могут прогрессировать до деменции при БП, которая обычно развивается на более поздних стадиях. ^[69,70] Могут страдать внимание, исполнительные функции, скорость обработки информации, речевая беглость и зрительно-пространственные функции. ^[70] Факторы риска включают сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, мужской пол, аффективные расстройства и болезнь Альцгеймера. ^[69]

Когнитивные нарушения ухудшают качество жизни пациента и создают значительную нагрузку на семью и ухаживающих лиц. ^[69] Когнитивный тренинг и физическая активность могут улучшать психическую гибкость и общий уровень когнитивного функционирования. ^[69] Высокоэффективной фармакотерапии лёгких когнитивных нарушений при БП пока нет. ^[69] При деменции, связанной с БП, применяются ингибиторы холинэстеразы: ривастигмин одобрен FDA и считается эффективным; донепезил и галантамин рассматриваются как возможно полезные. ^[69] Длительное воздействие антихолинергических препаратов, таких как бензтропин и тригексифенидил, а также безрецептурных снотворных и антигистаминных средств может быть связано с худшими долгосрочными когнитивными исходами. ^[71] Существуют различные программные приложения для когнитивных тренировок, но крупных исследований, убедительно подтверждающих их эффективность, пока недостаточно.

Желудочно-кишечная дисфункция

Запор относится к ранним продромальным симптомам БП и встречается до 66% пациентов. ^[72] Его выраженность может усиливаться из-за недостаточного потребления воды, малоподвижности и прогрессирования заболевания. ^[22] Лечение включает достаточную гидратацию, физическую активность, осмотические слабительные и стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта. ^[72]

Сиалорея — чрезмерное слюнотечение — может быть обусловлена сниженной частотой или эффективностью глотания, избыточной продукцией слюны либо неспособностью удерживать слюну во рту. ^[73] Выраженное слюнотечение повышает риск аспирационной пневмонии, затрудняет речь и становится причиной социальной неловкости. ^[22] Для лечения могут использоваться гликопирролат, гиосцин, ипратропий и скополамин, однако их применение ограничивают антихолинергические побочные эффекты. ^[74] Доказательства уровня Class A поддерживают инъекции ботулинического токсина при сиалорее: локальное введение в слюнные железы уменьшает продукцию слюны и потенциально сопровождается меньшим числом системных нежелательных явлений. ^[74]

Мочеполовая дисфункция

Нарушения мочеиспускания встречаются более чем у трети пациентов с БП; наиболее типичны ноктурия, учащённое мочеиспускание и недержание мочи. ^[75] Поведенческие методы включают тренировку мочевого пузыря, коррекцию питьевого режима и запора и упражнения для мышц тазового дна. ^[76] При гиперактивном мочевом пузыре может использоваться мирабегрон — селективный агонист β3-адренорецепторов, потенциально имеющий меньше антимускариновых побочных эффектов. ^[76] Однако многие эксперты отмечают, что и мирабегрон может плохо переноситься пациентами с БП, особенно при когнитивных нарушениях.

Также применяются антимускариновые препараты — оксибутинин, солифенацин и троспиум, которые могут вызывать когнитивные изменения, запор, сухость во рту и задержку мочи. ^[75] Учащённое мочеиспускание и недержание могут корректироваться упражнениями для мышц тазового дна; возможна также внутрипузырная терапия ботулиническим токсином. ^[77]

Более 50% пациентов с ранней БП испытывают сексуальную дисфункцию, чаще всего в виде снижения полового влечения и возбуждения. ^[22] У мужчин типичны эректильная дисфункция, преждевременная эякуляция и нарушения оргазма; у женщин — нарушения возбуждения, снижение полового влечения и нарушения оргазма. ^[78] Ингибиторы фосфодиэстеразы-5, например силденафил, могут помогать мужчинам достигать и поддерживать эрекцию и у некоторых улучшать контроль преждевременной эякуляции. ^[79] У женщин силденафил может усиливать клиторальное кровенаполнение, хотя этот подход изучен хуже. ^[79] При назначении необходимо учитывать риск усиления вегетативной дисфункции, включая ортостатическую гипотензию. ^[79] Кроме того, бремеланотид может быть полезен при отдельных симптомах женской сексуальной дисфункции, ^[79] а некоторым парам может быть рекомендована консультация сексолога.

Расстройство поведения в фазе быстрого сна

RBD характеризуется утратой нормальной мышечной атонии во время REM-сна и двигательным воспроизведением содержания сновидений; это важный ранний биомаркер синуклеинопатии. ^[80] Риск перехода RBD в нейродегенеративное заболевание оценивается в 40–60% через 10 лет после установления диагноза RBD. Большинство экспертов считают, что RBD гораздо чаще связано с синуклеинопатиями, чем с таупатиями. ^[80]

Препаратом первой линии может быть мелатонин, который хорошо переносится, ^[80] хотя его эффект иногда умеренный. Низкие дозы клоназепама могут уменьшать REM-сон и увеличивать долю non-REM-сна, тем самым снижая проявления RBD; ^[80] при этом возможны седация, когнитивное ухудшение и увеличение риска падений. Антагонисты орексиновых рецепторов, например суворексант, могут увеличивать продолжительность и качество сна, но потенциально способны усиливать другие симптомы БП. ^[80]

Необходимо создать безопасные условия сна для пациента и его партнёра, чтобы предотвратить травмы во время ночных эпизодов. Следует убрать оружие и другие опасные предметы у кровати, отодвинуть острую мебель и постелить мягкий ковёр на случай падения с кровати. ^[81] При тяжёлом неконтролируемом RBD пациент может спать отдельно от партнёра или использовать подушку как физический барьер. ^[81]

Аффективные нарушения

Тревога при БП ассоциирована с большей выраженностью паркинсонических симптомов и более значительным снижением качества жизни. ^[82] К факторам риска относятся сердечно-сосудистые заболевания, когнитивные нарушения, артериальная гипертензия и респираторные заболевания. ^[82] Нефармакологические методы включают когнитивно-поведенческую терапию и физические упражнения. ^[82] В качестве лекарственной терапии применяются СИОЗС и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). ^[83,84] Многие эксперты избегают трициклических антидепрессантов из-за риска ортостатической гипотензии и усиления вегетативных симптомов. При тяжёлой тревоге можно рассмотреть бензодиазепины, однако они повышают риск когнитивных нарушений и падений. ^[82]

Тревога может быть проявлением «off»-периода или возникать во время лекарственных флуктуаций. При появлении off-периодов или немоторных флуктуаций интервалы между дофаминергическими дозами можно уменьшить, чтобы снизить выраженность и продолжительность этих состояний. Немоторное истощение эффекта у некоторых пациентов может проявляться одышкой. ^[83]

Депрессивные симптомы распространены при БП: до 35% пациентов имеют депрессию, а приблизительно 17% соответствуют критериям большого депрессивного расстройства. ^[82] Факторы риска включают женский пол, ранний дебют двигательных симптомов до 40 лет и выраженное когнитивное снижение. ^[82] Нефармакологические методы — когнитивно-поведенческая терапия и физические упражнения. Для фармакотерапии используются СИОЗС, СИОЗСН и трициклические антидепрессанты, при назначении последних необходимо учитывать возможное усиление ортостатической гипотензии и запора. ^[82] Агонисты дофамина, применяемые прежде всего для двигательных симптомов, могут в некоторой степени улучшать настроение, но этот эффект необходимо сопоставлять с риском побочных явлений, особенно нарушений контроля импульсов. ^[82] Электросудорожная терапия также продемонстрировала эффективность при тяжёлой депрессии у пациентов с БП.

Современные инвазивные и инфузионные методы лечения

Перечисленные ниже методы симптоматически улучшают двигательные проявления, но не доказано, что они способны обратить вспять, замедлить или остановить естественное прогрессирование БП. ^[14]

Глубокая стимуляция мозга

Глубокая стимуляция мозга (DBS) — нейрохирургический метод, при котором электроды имплантируются в структуры базальных ганглиев для нейромодуляции определённых нейронных контуров; основными мишенями являются субталамическое ядро и внутренний сегмент бледного шара. ^[85] DBS улучшает двигательные и немоторные симптомы, а также качество жизни. ^[86] Метод следует рассматривать у пациентов с идиопатической БП при тягостных или инвалидизирующих двигательных симптомах — например дискинезиях или моторных флуктуациях — которые не удаётся полностью контролировать фармакотерапией. ^[87] Тремор покоя хорошо отвечает на DBS даже при резистентности к леводопе. ^[87]

Эффективность DBS показана также при раннем начале БП — с дебютом около 50 лет — уже через 1–2 года после появления моторных флуктуаций. ^[88] Критически важны опытная мультидисциплинарная команда отбора пациентов и оптимальное расположение электродов. На успех лечения также влияют доступность регулярной медикаментозной терапии, последующих визитов, медицинского ведения и программирования устройства. DBS ассоциирована приблизительно с четырьмя дополнительными часами хорошего «on»-времени в сутки. Доступны различные одобренные FDA системы DBS, включая устройства с возможностью направлять и формировать электрическое поле, а также недавно одобренную систему с замкнутым контуром адаптивной стимуляции. ^[89]

Фокусированный ультразвук

МР-направленный фокусированный ультразвук является альтернативой радиочастотной деструкции. Ультразвуковые пучки формируют постоянную локальную деструкцию глубоких структур мозга, позволяя избежать краниотомии, имплантации электродов и последующих визитов для программирования. ^[90] Фокусированный ультразвук одобрен для тремор-доминантной БП с воздействием на таламическую мишень. ^[90] Продолжаются исследования воздействия на другие структуры, включая субталамическое ядро и внутренний сегмент бледного шара.

Безопасность двустороннего создания очагов фокусированным ультразвуком активно исследуется, поскольку современные методы стремятся избежать осложнений, исторически наблюдавшихся после двусторонней паллидотомии и двусторонней таламотомии.

Инфузионная терапия

Инфузионные методы, при которых дофаминергический препарат непрерывно вводится в организм, являются альтернативой DBS или фокусированному ультразвуку; при этом у одного пациента могут сочетаться несколько методов, например DBS или фокусированный ультразвук вместе с инфузионной терапией. Такие подходы особенно полезны при непредсказуемом кишечном всасывании пероральной леводопы. Непрерывная доставка препарата в большинстве случаев уменьшает таблеточную нагрузку.

Системы интестинального геля карбидопы/леводопы позволяют обеспечить непрерывную дофаминергическую терапию и увеличить хорошее «on»-время приблизительно на 2 часа и более в сутки. Метод потенциально уменьшает моторные осложнения и улучшает приверженность терапии. ^[91] Непрерывная подкожная инфузия апоморфина, одобренная FDA, сокращает ежедневное «off»-время и увеличивает «on»-время приблизительно на 2 часа. Сходные улучшения «off»-времени показаны в клинических исследованиях двух помповых систем для подкожного введения дофаминергической терапии. FDA одобрило помпу для непрерывного подкожного введения фоскарбидопы/фослеводопы для лечения паркинсонических симптомов.

Неравенство в доступе к медицинской помощи

Несколько исследований показывают, что частота БП и риск заболевания различаются в зависимости от расы и этнической принадлежности. ^[92] Современные диагностические критерии БП были сформированы на основе ранних когорт, в которых преобладали неиспаноязычные белые участники, а также люди с высоким доходом, высоким уровнем образования и доступом к профилактической медицине. ^[92]

У пациентов из недостаточно представленных групп — включая азиатские и тихоокеанские сообщества, афроамериканцев и чернокожих, а также испаноязычные и латиноамериканские сообщества — БП чаще остаётся нераспознанной или диагностируется с задержкой. ^[92] Причины включают финансовые барьеры для раннего обращения за помощью, недоверие к системе здравоохранения, недостаточную медицинскую грамотность и предвзятость со стороны медицинских работников. ^[92] Хотя данных многоэтнических полногеномных ассоциативных исследований БП в США пока немного, Global Parkinson’s Genetics Program изучает генетический риск заболевания в различных недостаточно представленных популяциях, включая чернокожие и афроамериканские, а также латиноамериканские и испаноязычные сообщества. ^[92]

Заключение

Правильная диагностика и последующее наблюдение имеют решающее значение для успешного ведения БП. Это гетерогенное нейродегенеративное заболевание с двигательными нарушениями, которое преимущественно поражает людей старшего возраста и включает как двигательные, так и немоторные проявления. Хотя обычно первыми распознаются двигательные симптомы, немоторные проявления могут сильнее влиять на качество жизни. К частым продромальным симптомам относятся снижение обоняния, запор и RBD.

Как двигательные, так и немоторные симптомы необходимо активно выявлять и лечить, используя при необходимости поведенческие методы, фармакотерапию и хирургическое лечение. Мультидисциплинарная помощь может включать физическую терапию, эрготерапию, речевую и глотательную реабилитацию, психологическую помощь, социальную поддержку, диетологическое и генетическое консультирование; сочетание этих подходов следует персонализировать для оптимизации исходов. Современные исследования БП всё активнее направлены на поиск терапии, модифицирующей течение заболевания, однако ни один из таких подходов пока не имеет достаточной доказательной базы для применения в клинической практике.

Литература