ХРОНИЧЕСКИЕ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ НЕВРОПАТИИ
сокращенный и адаптированный перевод из: CONTINUUM (MINNEAP MINN)
2023;29(5, PERIPHERAL NERVE AND MOTOR NEURON DISORDERS):1357–1377.
Karissa Gable, MD


Хронические демиелинизирующие невропатии могут развиваться вследствие широкого спектра причин: наследственных, метаболических, токсических, системных и иммунно-опосредованных. Сходство клинических проявлений требует тщательного анализа динамики симптомов, данных клинического осмотра и дополнительных методов исследования для установления точного диагноза. Точная диагностика имеет принципиальное значение, поскольку некоторые формы хронических демиелинизирующих невропатий, особенно хронические воспалительные, могут приводить к выраженному функциональному дефициту при отсутствии своевременного распознавания и лечения.
Настоящая статья представляет собой обзор ключевых характеристик этих форм невропатий, а также более детальное изложение вопросов диагностики и терапии хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДП, CIDP) и её клинических вариантов.

ХРОНИЧЕСКАЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩАЯ ПОЛИРАДИКУЛОНЕВРОПАТИЯ
ХВДП - достаточно редкие, поддающиеся лечению невропатии. Частота встречаемости оценивается в 1,6 случая на 100 000 человек в год, а распространённость — 8,9 на 100 000 (1,2). Клиническая картина включает двигательные и чувствительные нарушения (пргрессирующие или рецидивирующие). Типичная форма ХВДП характеризуется симметричными двигательными и чувствительными нарушениями, тогда как её варианты могут проявляться разнообразными сочетаниями симптомов.

КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
Типичный фенотип ХВДП составляет примерно 50–60% всех случаев и проявляется симметричной проксимальной и дистальной слабостью в верхних и нижних конечностях, снижением чувствительности минимум в двух конечностях и арефлексией, развивающейся на протяжении более чем двух месяцев (3–5). ХВДП может иметь рецидивирующее течение с периодическими обострениями, монофазное течение или хроническое прогрессирование (6).
Электрофизиологические критерии подробно изложены в обновлённой редакции 2021 года руководства Европейской академии неврологии (EAN) и Общества по изучению периферических нервов (PNS) по диагностике и лечению ХВДП (5,7–12). Ранее наибольшее распространение имела версия рекомендаций 2010 года Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) и Общества периферических нервов (13). Чувствительность этих критериев для диагностики «достоверной» ХВДП составляла 73,2%, а специфичность — 90,8%. Однако при этом отмечались ограничения в точности распознавания клинических вариантов заболевания (14).
Два исследования 2022 года, посвящённые валидации критериев EAN/PNS 2021 года, показали, что новые критерии в целом эквивалентны версии EFNS/PNS, но улучшают диагностическую точность при вариантах ХВДП. Наилучшее соотношение чувствительности (88% для «возможной ХВДП» и 81% для «достоверной ХВДП») и специфичности (86% и 97% соответственно) достигается при исследовании не менее четырёх моторных и четырёх сенсорных нервов (15,16).
В целом для ХВДП типично выявление признаков демиелинизации при электронейромиографии — с отклонениями параметров проведения как по двигательным, так и по чувствительным волокнам.

ОСТРОЕ И ПОДОСТРОЕ НАЧАЛО ХРОНИЧЕСКОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩЕЙ ПОЛИРАДИКУЛОНЕВРОПАТИИ
Разграничение острого начала ХВДП и синдрома Гийена-Барре (СГБ) может быть затруднено, поскольку клинические проявления на ранних этапах схожи. СГБ представляет собой монофазную острую демиелинизирующую невропатию и требует иного подхода к терапии (17).
До 16% пациентов могут дебютировать с острым или подострым началом ХВДП, и в таких случаях необходим динамический мониторинг для уточнения диагноза (19). Если симптомы повторяются более трёх раз (терапевтически-связанные рецидивы) или продолжают прогрессировать свыше восьми недель, наиболее вероятен диагноз ХВДП (20). Для СГБ характерно достижение максимальной выраженности симптомов в течение 4–8 недель. Наличие предшествующей инфекции, признаков вегетативной дисфункции, дыхательных нарушений или двусторонней лицевой слабости в большей степени указывает на СГБ.

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ EAN/PNS ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ХВДП
1. Критерии, достоверно подтверждающие демиелинизацию
Наличие как минимум одного из следующих признаков:
a) увеличение дистальной моторной латентности ≥50% выше верхней границы нормы в двух нервах (за исключением срединного нерва при синдроме запястного канала);
b) снижение скорости моторного проведения ≥30% ниже нижней границы нормы в двух нервах;
c) удлинение латентности F-волн ≥20% выше верхней границы нормы в двух нервах (≥50%, если амплитуда дистального отрицательного пика М-ответа менее 80% нижней границы нормы);
d) отсутствие F-волн в двух нервах (при сохранении амплитуды дистального М-ответа ≥20% от нормы) в сочетании с как минимум ещё одним демиелинизирующим параметром в другом нерве;
e) блок проведения: снижение амплитуды проксимального М-ответа ≥30% относительно дистального при сохранённой дистальной амплитуде ≥20% нижней границы нормы как минимум в двух нервах (кроме большеберцового), либо в одном нерве при наличии другого признака демиелинизации;
f) патологическая временная дисперсия: увеличение длительности потенциала действия ≥30% между проксимальной и дистальной точками (≥100% для большеберцового нерва) как минимум в двух нервах;
g) удлинение длительности дистального М-ответа в одном нерве в сочетании с другим параметром демиелинизации в другом нерве (7).
2. Слабо подтверждающие демиелинизацию критерии — те же признаки, но выявленные только в одном нерве.

ВАРИАНТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩЕЙ ПОЛИРАДИКУЛОНЕВРОПАТИИ
ХВДП может иметь несколько фенотипических вариантов. Они различаются сочетанием двигательных и чувствительных нарушений, степенью симметричности, а также преимущественной локализацией. Около 50% пациентов с клиническими вариантами со временем приобретают более типичную, симметричную форму заболевания (4).
ДИСТАЛЬНАЯ ХВДП. Характеризуется симметричной утратой чувствительности и слабостью дистальных отделов верхних и нижних конечностей, нарушением походки. У примерно двух третей пациентов определяется IgM-парапротеин. Следует также исследовать антитела к миелин-ассоциированному гликопротеину (MAG), поскольку анти-MAG невропатия клинически схожа, но не относится к ХВДП.
МУЛЬТИФОКАЛЬНАЯ ХВДП. Также известна как мультифокальная приобретённая демиелинизирующая сенсомоторная невропатия (MADSAM) или синдром Льюиса-Самнера. Проявляется асимметричной слабостью и чувствительными нарушениями в одной или нескольких конечностях. Клинически отмечаются снижение рефлексов и асимметричные нарушения. Иногда вовлекаются преимущественно верхние конечности, что может напоминать мультифокальную моторную невропатию (ММН) (21). Отличительным признаком является сочетание моторных и сенсорных симптомов с мультифокальными признаками демиелинизации как в двигательных, так и в чувствительных нервах. При ММН, напротив, поражаются только двигательные волокна, а чувствительные ответы остаются нормальными. Это важно для выбора терапии: мультифокальная ХВДП отвечает на кортикостероиды или внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), тогда как ММН лечится преимущественно ВВИГ, поскольку стероиды неэффективны и могут ухудшить состояние (22). Также следует учитывать, что при моторно-преимущественной форме ХВДП стероиды также способны вызывать ухудшение.
ФОКАЛЬНАЯ ХВДП. Встречается редко. Проявляется симптомами, ограниченными одной областью — например, плечевым или пояснично-крестцовым сплетением либо отдельным нервом конечности. Характерны моторная слабость и сенсорные расстройства, электрофизиологически изменения ограничены поражённой областью (23).
МОТОРНАЯ ХВДП. Клинически проявляется изолированной мышечной слабостью без сенсорных нарушений, как в проксимальных, так и в дистальных мышцах, с редукцией сухожильных рефлексов. В отличие от ММН, эта форма характеризуется симметричным поражением и генерализованными признаками демиелинизации по двигательным нервам при сохранении чувствительных. Если в моторной форме регистрируются отклонения и по сенсорным нервам, диагноз уточняется как преимущественно моторная ХВДП.
СЕНСОРНАЯ ХВДП. Встречается у 5–15% пациентов и проявляется исключительно чувствительными симптомами — нарушениями чувствительности в проксимальных и дистальных отделах, снижением или отсутствием рефлексов. При ЭНМГ отмечаются нормальные или сниженные по амплитуде сенсорные ответы при сохранённых моторных показателях. Если же в моторных нервах выявляется блок проведения или снижение скорости без клинической слабости, диагноз формулируется как сенсорно-преимущественная ХВДП. У пациентов с нормальными показателями ЭНМГ, но клиническими сенсорными проявлениями может диагностироваться хроническая иммунная сенсорная полирадикулоневропатия (CISP). В таких случаях соматосенсорные вызванные потенциалы часто оказываются патологическими из-за поражения сенсорных корешков проксимальнее спинальных ганглиев. Хотя CISP рассматривается как аутоиммунное заболевание, в классификацию вариантов ХВДП она не включена (5,24).

ПАТОГЕНЕЗ
Патогенетические механизмы ХВДП, как типичной формы, так и её вариантов, включают как гуморальные, так и клеточно-опосредованные иммунные реакции. У пациентов с ХВДП выявлены нарушения регуляции Т-клеточного звена с ослаблением супрессорной активности регуляторных Т-клеток, активация воспалительных Т-клеток, повышенная продукция цитокинов и усиление активности макрофагов (25,26).
Антитело-опосредованные процессы изучены менее полно, однако последние открытия (27,28) показали, что антитела к нейрофасцину и контактину, воздействующие на паранодальные и узловые структуры аксона, могут вызывать демиелинизирующие невропатии, что подтверждает значимую роль гуморального звена иммунного ответа. Также описаны комплемент-зависимые механизмы повреждения (27,28).

ПОДДЕРЖИВАЮЩИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для подтверждения диагноза ХВДП, особенно при неполной клинической картине, применяют дополнительные методы: оценку ответа на терапию, исследование спинномозговой жидкости, серологическое тестирование антител, нейровизуализацию (МРТ, УЗИ) и, реже, биопсию нерва. Однако ни одно из этих исследований не может служить единственным критерием постановки диагноза (29).
Ответ на лечение как диагностический критерий. Согласно рекомендациям EAN/PNS, объективное улучшение состояния после применения одной из базовых терапий считается доказательством диагноза ХВДП (5). Отсутствие ответа не исключает заболевание, но улучшение ожидается в течение первых 3–6 месяцев терапии. Около 80–90% пациентов демонстрируют положительный эффект от одного из препаратов первой линии (30–33). При отсутствии улучшения следует пересмотреть диагноз или схему лечения.
Для количественной оценки динамики используют шкалы инвалидизации:
— Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale (I-RODS);
— Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT);
а также шкалы оценки нарушения функции: сумма баллов по Medical Research Council (MRC), модифицированная сенсорная шкала INCAT, Neuropathy Impairment Score или измерение силы хвата динамометром (34–38).
Считается, что улучшение хотя бы по одной шкале инвалидизации и одной шкале функционального дефицита после терапии подтверждает диагноз ХВДП (5).
Визуализация.
МРТ и ультразвуковое исследование нервов служат дополнительными методами подтверждения диагноза. На МРТ шейного или поясничного отдела позвоночника, выполненной с контрастом и без, могут выявляться утолщение, гиперинтенсивность или контрастное усиление корешков. Аналогичные признаки могут наблюдаться на МРТ плечевого или пояснично-крестцового сплетения. Однако подобные изменения не являются специфичными и могут встречаться при амилоидозе, болезни Шарко–Мари–Тута, парапротеинемических невропатиях, нейрофиброматозе, диабетической радикулоплексопатии, лепре, мультифокальной моторной невропатии и нейролимфоматозе (5).
Ультразвук позволяет оценить увеличение поперечного сечения нерва. Диагностическими считаются:
— медианный нерв в предплечье >10 мм²,
— в верхней трети плеча >13 мм²,
— на уровне ствола >9 мм²,
— в области корешков >12 мм².
Однако и этот метод подвержен диагностическим «мимикам», аналогичным МРТ (5).
Спинномозговая жидкость.
Для ХВДП типично наличие альбумин-цитологической диссоциации — повышенный уровень белка при нормальном числе клеток. Цитоз >10 клеток/мм³, особенно >50 клеток/мм³, должен настораживать в отношении инфекционного или опухолевого процесса (5,39). Белок может быть умеренно повышен и при других состояниях — диабете, спинальном стенозе. Поэтому уровень белка 45–60 мг/дл, особенно у пациентов старше 50 лет, следует интерпретировать с осторожностью. Уровень >100 мг/дл рассматривается как сильное подтверждение диагноза, хотя точных пороговых значений не установлено (40,41).
Биопсия нерва.
Из-за травматичности и ограниченной специфичности биопсия выполняется редко. Диагноз прежде всего должен основываться на клинических, электрофизиологических и лабораторных данных. Гистологические признаки, подтверждающие ХВДП: наличие тонкомиелинизированных аксонов, луковицеобразных структур («onion bulbs»), участков демиелинизации на teased-fiber препаратах или электронной микроскопии, а также периваскулярная инфильтрация макрофагами. Биопсию следует проводить только в специализированных центрах (5).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ИММУННО-ОПОСРЕДОВАННЫХ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ НЕВРОПАТИЙ
При постановке диагноза ХВДП важно исключить другие заболевания. Согласно данным одного исследования, примерно у половины пациентов, первоначально диагностированных как ХВДП, впоследствии был установлен другой диагноз (29).
К числу наиболее частых состояний, ошибочно принимаемых за ХВДП, относятся: наследственные невропатии (Шарко–Мари–Тут, наследственный амилоидоз), мультифокальная моторная невропатия (ММН), заболевания мотонейронов, идиопатическая аксональная невропатия, невропатия мелких волокон и другие.
Анти-MAG невропатия.
Связанные с парапротеином демиелинизирующие невропатии подробно описаны в статье «Paraproteinemic Neuropathies» (43). Пациенты с анти-MAG невропатией обычно имеют хроническую дистальную сенсомоторную полинейропатию нижних конечностей с нарушением походки, сенсорной атаксии и тремором. Заболевание чаще встречается у мужчин. Более чем у 50% больных с дистальной демиелинизирующей невропатией и IgM моноклональной гаммопатией обнаруживаются антитела к MAG. Электрофизиологически отмечается выраженное удлинение дистальных латентностей и признаки вторичной аксональной дегенерации (44).
Антипаранодальная и антинодальная хроническая иммунная демиелинизирующая невропатия.
Недавние исследования выявили группу пациентов с антитело-опосредованными демиелинизирующими невропатиями, фенотипически сходными с ХВДП, но с отличающимся ответом на терапию. Примерно у 10% пациентов, соответствующих электрофизиологическим критериям ХВДП, выявляют антитела к белкам узла Ранвье — нейрофасцину-186 (NF186), контактину-1 (CNTN1), контактин-ассоциированному белку (CASPR1) или нейрофасцину-155 (NF155).
Эти антитела принадлежат к подклассу IgG4 и слабо или вовсе не реагируют на стандартную терапию ХВДП (5). Пациенты, позитивные по этим антителам, чаще мужчины зрелого возраста, с быстро прогрессирующей симметричной моторной слабостью дистального типа, выраженным тремором и сенсорной атаксией. Нефротический синдром чаще наблюдается при антителах к CNTN1, а пан-нейрофасцин-позитивность может ассоциироваться с лимфомой, миеломой или лейкемией (46).
Мультифокальная моторная невропатия (ММН).
Хотя ММН формально не является вариантом ХВДП, это хроническая иммунно-опосредованная демиелинизирующая невропатия, и потому рассматривается в том же контексте.
Клинически проявляется асимметричной дистальной слабостью преимущественно в верхних конечностях при отсутствии сенсорных нарушений. Часто первым симптомом бывает «свисающая стопа». Средний возраст начала — около 40 лет, заболевание чаще встречается у мужчин. У 30–80% пациентов выявляются антитела к GM1, однако их отсутствие не исключает диагноз (13). Электрофизиологически определяются демиелинизирующие изменения с блоком проведения по двигательным нервам, при нормальных сенсорных ответах (47,48).
CANOMAD.
Редкая хроническая демиелинизирующая невропатия, проявляющаяся сочетанием глазодвигательных и бульбарных расстройств, сенсорной атаксии и парестезий. Обычно сопровождается моноклональной IgM-гаммопатией. Электрофизиологически может выявляться демиелинизирующий или аксональный паттерн (49).
Синдром POEMS.
Может имитировать ХВДП, но чаще характеризуется дистальной слабостью, выраженной болью и системными проявлениями. Невропатия при POEMS обычно диффузная демиелинизирующая, без блоков проведения, с признаками аксональной дегенерации. Диагноз основывается на сочетании полинейропатии и моноклонального иммуноглобулина (чаще λ-типа). Дополнительные критерии включают повышение VEGF, гепатомегалию, эндокринопатии и кожные изменения (50,51). Следует учитывать, что уровень VEGF снижается под влиянием стероидов и иммуносупрессоров, что может затруднить диагностику. Отсутствие ответа на стандартную терапию ХВДП должно вызывать подозрение на POEMS (43).
Наследственные демиелинизирующие невропатии.
Эти заболевания (в частности, формы болезни Шарко–Мари–Тута) могут клинически напоминать ХВДП и требуют генетического подтверждения (52).

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ИММУННО-ОПОСРЕДОВАННЫХ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ НЕВРОПАТИЙ
Подходы к терапии включают иммунотерапию и иммуносупрессию.
ХВДП и её варианты.
Лечение типичной ХВДП и её подтипов включает три основных метода первой линии: внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), кортикостероиды и плазмаферез (5). Подкожный иммуноглобулин применяется преимущественно для поддерживающей терапии. Выбор зависит от сопутствующих заболеваний, доступности и переносимости. Пациенту следует заранее объяснить ожидаемую степень улучшения и возможный эффект «ослабления» между введениями, чтобы он мог отслеживать симптомы.
ВВИГ и подкожный иммуноглобулин.
Индукционная доза составляет 2 г/кг, вводимые в течение 4–5 дней, затем 1 г/кг каждые 3–4 недели. После достижения клинической стабилизации интервалы постепенно удлиняют или дозу снижают (42). При стабильном состоянии через 6–12 месяцев возможно поэтапное уменьшение дозы, а впоследствии — каждые 1–2 года. Переход с ВВИГ на подкожное введение возможен в соотношении 1:1 (например, 80 г ВВИГ раз в 4 недели = 20 г п/к еженедельно). Побочные эффекты включают асептический менингит, тромбозы, головную боль (5,35).
Кортикостероиды.
Могут использоваться как терапия первой линии. Один из вариантов — пероральный приём преднизолона 20–60 мг/сут с постепенным снижением дозы после достижения эффекта; другой — курсовое введение метилпреднизолона 1000 мг в/в 3–5 дней с последующим переходом на пероральную форму. Выбор схемы зависит от тяжести болезни и сопутствующих факторов (5).
Плазмаферез.
Эффективен, но ограничен техническими сложностями. Обычно проводится 5 процедур через день в течение 2 недель, чаще в стационаре. Долгосрочное поддержание требует катетеров и сопровождается рисками (5).
Альтернативные средства.
При недостаточном эффекте комбинации иммуноглобулина и стероидов могут применяться азатиоприн, микофенолат мофетил, циклоспорин, циклофосфамид или ритуксимаб. Последние два средства рекомендованы при подтверждённой ХВДП с резистентностью к терапии первой линии (5).
Антипаранодальная/антинодальная форма.
Эти пациенты часто не отвечают на стандартные методы (ВВИГ, плазмаферез, стероиды). Наиболее эффективным считается ритуксимаб, вызывающий стойкий ответ в течение 1–2 лет после курса терапии (53,54).
Анти-MAG невропатия.
При лёгком течении показано симптоматическое лечение тремора и парестезий. При выраженной инвалидизации применяют ВВИГ, плазмаферез или ритуксимаб; последний улучшает симптомы у 30–50% больных (44–56).
Мультифокальная моторная невропатия.
Основной метод — ВВИГ, при необходимости переход на подкожную форму. Стероиды неэффективны и могут ухудшать состояние. Циклофосфамид применяется ограниченно (47).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Хронические аутоиммунные демиелинизирующие невропатии представляют собой гетерогенную группу заболеваний с различными клиническими проявлениями и ответом на лечение. ХВДП часто ошибочно диагностируется, что приводит к ненужной и потенциально вредной терапии.
Из-за сходства симптомов и электрофизиологических признаков крайне важно использовать объективные диагностические критерии и поддерживающие исследования для подтверждения диагноза и выбора адекватного лечения.