Аутоиммунная миастения гравис

Миастения (МГ) — это аутоиммунное постсинаптическое заболевание, при котором эпитопы конечных пластин скелетных мышц подвергаются антителоопосредованной, Т-клеточно-зависимой аутоиммунной атаке. В результате нарушается нервно-мышечная передача, что приводит к безболезненной, флюктуирующей и нарастающей при утомляемости слабости скелетных мышц. Диагноз МГ основывается на клиническом распознавании характерных проявлений слабости и подтверждении дополнительными исследованиями. Тяжелая форма MG может привести к угрожающему жизни миастеническому кризу. Однако своевременный доступ к соответствующим методам лечения обеспечивает благоприятный прогноз с почти нормальной продолжительностью жизни. (1)
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
МГ, наиболее распространенное заболевание нервно-мышечного соединения, имеет частоту до 30 случаев на миллион человек в год и распространенность от 150 до 250 случаев на миллион. (2) МГ поражает в основном молодых женщин и пожилых мужчин в западных когорте, (3) с пиком ювенильной и преимущественно глазной МГ в Восточной Азии. (4) МГ с антителами к мышечно-специфической киназе (MuSK) чаще встречается у женщин. Улучшение диагностики и увеличение продолжительности жизни могут частично объяснить рост заболеваемости, наблюдаемый у пациентов старше 50 лет.2
ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ
У большинства пациентов первыми симптомами являются слабость глазных мышц с бинокулярной диплопией и птозом век. Около 85 % пациентов в течение 2 лет развивают генерализованную слабость (т. е. затрагивающую глазные, шейные и мышцы конечностей). (5) В начале 1900-х годов МГ действительно была тяжелым заболеванием с 70-процентной смертностью, связанной с дыхательной недостаточностью. В 1930-х годах лечение ингибиторами холинэстеразы снизило смертность примерно до 30 %. В настоящее время 75 % пациентов достигают минимальных проявлений заболевания или ремиссии в течение 2 лет при использовании традиционных методов лечения.(6) Тем не менее, примерно 10–15 % пациентов остаются невосприимчивыми к стандартным методам лечения. (7) К факторам, провоцирующим обострения МГ, относятся инфекции, системные заболевания, беременность, хирургические операции, заболевания щитовидной железы, снижение дозы иммуносупрессивных препаратов и лекарственные средства, ухудшающие течение МГ.

Классификация пациентов с МГ отражает гетерогенность заболевания. Ключевые особенности включают распределение слабости (глазная или генерализованная), серологический статус (наличие антител к ацетилхолиновым рецепторам [AChR] или MuSK или серонегативность), возраст начала заболевания (раннее начало по сравнению с поздним началом) и статус тимуса (наличие или отсутствие тимомы и проведение тимектомии).
У пациентов с глазной МГ слабость затрагивает только экстраокулярные и орбикулярные мышцы, в то время как генерализованная МГ распространяется на бульбарные, шейные или мышцы конечностей.
Около 80% пациентов с генерализованной МГ являются серопозитивными по антителам к AChR. Примерно 40–50% пациентов с AChR-отрицательной генерализованной МГ имеют антитела к MuSK, причем их распространенность выше в экваториальных популяциях. (9) Антитела к белку 4, связанному с рецептором липопротеинов низкой плотности(LRP4) наблюдаются примерно у 2% пациентов с МГ, часто с легкой или чисто глазной формой заболевания. (10) Серонегативная МГ, определяемая отсутствием определяемыхантител к эпитопам концевой пластинки, встречается примерно у 10% пациентов с МГ.
Возраст при появлении симптомов также определяет подгруппы МГ с похожими характеристиками заболевания. При ранней МГ (50 лет и моложе) женщины страдают в 3 раза чаще, чем мужчины, с высокой частотой гиперплазии тимуса и ассоциацией с гаплотипом главного комплекса гистосовместимости HLA-B8-DR3-DQ2.11 Поздняя МГ (старше 50 лет) чаще встречается у мужчин, которые, как правило, демонстрируют атрофию тимуса с ассоциированным гаплотипом HLA-DRB1*15:01.12
Тимоматозная и нетимоматозная МГ представляют собой еще одну важную подклассификацию МГ. Около 10–20 % пациентов с МГ имеют тимоматозную МГ, проявляющуюся опухолью эпителия тимуса или тимомой. (13) При нетимоматозной МГ часто встречается гиперплазия тимуса, особенно у женщин с ранним началом заболевания.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
При нормальной нервно-мышечной передаче ацетилхолин высвобождается в синаптическое пространство в ответ на потенциалы действия двигательных нервов. Ацетилхолин диффундирует через узкую щель и связывается с альфа-субъединицами AChR на сильно извитой постсинаптической мембране или мышечной концевой пластинке. Это вызывает вход катионов в область концевой пластинки, что вызывает локальный потенциал концевой пластинки. Этот потенциал усиливается открытием потенциал-зависимых натриевых каналов в соседних соединительных складках. Вероятность того, что потенциал концевой пластинки достигнет порога деполяризации, увеличивается с увеличением плотности AChR. Кластеризация AChR является результатом сложных взаимодействий между постсинаптическими белками. В частности, агрин, секретируемый двигательным нервом, связывается с LRP4, инициируя фосфорилирование MuSK и взаимодействие с Dok-7 и рапсином для размещения и агрегации AChR. Когда потенциал концевой пластинки достигает порога, мышечная мембрана деполяризуется и инициирует соединение возбуждения и сокращения с сокращением мышечных волокон. Ацетилхолинэстераза, закрепленная на базальной пластинки концевой пластинки коллагеном Q, инактивирует ацетилхолин и предотвращает длительную деполяризацию концевой пластинки.
Антителоопосредованная аутоиммунная атака вызывает задержку или блокировку нервно-мышечной передачи, делая мышечную концевую пластинку менее чувствительной к ацетилхолину и менее склонной к деполяризации. Патогенные антитела нацелены на белки концевой пластинки, включая AChR и медиаторы кластеризации AChR на постсинаптической мембране (например, MuSK, LRP4).
Антитела
При AChR MG антитела (подклассы IgG1 и IgG3) связываются с основной иммуногенной областью AChR. После связывания несколько процессов снижают вероятность достижения потенциалом концевой пластинки порогового значения: сшивание AChR бивалентными антителами AChR, усиление интернализации и разрушение AChR, а также активация комплемента с последующим образованием мембранного атакующего комплекса. Мембранный атакующий комплекс вызывает повреждение мышечной концевой пластинки с упрощением постсинаптической мембраны, уменьшением кластеризации AChR и потерей потенциал-зависимых натриевых каналов. Некоторые антитела к AChR также физически блокируют сайты связывания ацетилхолина. Антитела к AChR являются гетерогенными, связываются с различными эпитопами и делают одни из них более патогенными, чем другие. Эта гетерогенность может объяснить отсутствие корреляции между титрами антител к AChR и клинической тяжестью МГ.
При MuSK МГ антитела ингибируют активацию MuSK, тем самым нарушая кластеризацию AChR и нервно-мышечную передачу. (14) Большинство антител к MuSK относятся к подклассу IgG4 и являются функционально моновалентными, что связано с обменом Fab-плечом. Эта особенность увеличивает патогенность антител к MuSK, несмотря на их неспособность активировать комплемент или вызывать антигенную модуляцию с перекрестным связыванием антител. (15) Взаимодействие MuSK с коллагеном Q также закрепляет ацетилхолинэстеразу в базальной мембране концевой пластинки. Нарушение ацетилхолинэстеразы, вызванное антителами к MuSK, может объяснять холинергическую гиперчувствительность, наблюдаемую при MG с антителами к MuSK. (14)
Антитела подкласса LRP4 IgG1 могут активировать комплемент, как антитела AChR, или ингибировать активацию MuSK. (10) Их специфичность для MG ниже, поскольку они могут обнаруживаться при других неврологических расстройствах (например, боковом амиотрофическом склерозе) и у здоровых контрольных лиц. (16,17) Фенотипы LRP4MG не являются отличительными. Они обычно отражают глазную или легкую генерализованную MG, которая может быть связана с гиперплазией тимуса, но не с тимомой. (18) Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего определения патофизиологических механизмов, связанных с антителами LRP4. Для подтверждения диагноза MG с антителами LRP4 необходима корреляция с фенотипом MG и продемонстрированная аномальная нервно-мышевая передача с помощью электродиагностических исследований.
При серонегативной МГ антитела к эпитопам концевых пластинок не обнаруживаются с помощью доступных анализов, возможно, из-за низких титров антител или новых антигенов. Недавно разработанные клеточные анализы обеспечивают более высокую чувствительность, чем стандартные радиоиммуноанализы, для обнаружения низких уровней циркулирующих антител к белкам концевых пластинок, экспрессируемых на поверхности клеток. (19) Клеточные анализы обнаружили AChR почти у пятой части пациентов с серонегативной МГ, определённой с помощью радиоиммуноанализов, в одной серии. (20)
Потеря самотолерантности и тимус.
У пациентов с МГ аутоиммунная атака, опосредованная антителами, зависит от Т-клеток и является результатом потери самотолерантности в тимусе, где тимоциты созревают в Т-клетки, отобранные для адаптивного иммунитета. В норме клональное удаление аутореактивных Т-клеток медуллярными эпителиальными клетками тимуса устанавливает центральную толерантность. (21) Некоторые аутореактивные Т-клетки ускользают от центральной толерантности, но остаются под контролем периферических Т-регуляторных клеток. Т-регуляторные клетки являются подгруппой CD4+ Т-клеток, которые подавляют выработку цитокинов и активацию аутореактивных Т-клеток.
При МГ нарушение супрессорной функции Т-регуляторных клеток вызывает чрезмерную активацию аутореактивных CD4+ Т-клеток с высвобождением провоспалительных цитокинов (особенно IL-17). Эти цитокины стимулируют В-клетки, что приводит к продукции антител к AChR. Увеличение популяции Т-хелперов 17, экспрессирующих IL-17 стимулирует дополнительную активацию зрелых Т- и В-клеток в тимусе, что приводит к гиперплазии тимуса и воспалению, характеризующемуся увеличением герминативных центров и выработкой антител. Роль тимуса менее ясна при MuSK МГ и AChR МГ с поздним началом, когда тимус обычно выглядит нормальным или атрофированным, соответственно. (21)

Начальные симптомы MG включают птоз век, бинокулярную диплопию или и то, и другое у двух третей пациентов. (5) Птоз может быть асимметричным, переменным и чередоваться между глазами с колебаниями степени тяжести.
Следующие три признака часто наблюдаются при миастеническом птозе: подергивание века по Когану, признак занавеса и признак лобной мышцы. Во-первых, когда пациенты смотрят вниз, кратковременно отдыхают, а затем смотрят вверх, веки могут перемещаться слишком далеко (т. е. подергиваться), после чего быстро возвращаются в исходное положение. Во-вторых, слабость в менее птотическом веке может стать более выраженной (как опускание занавеса) после того, как врач вручную поднимет более птотическое веко. В-третьих, чтобы держать глаза открытыми, пациенты с птозом век сокращают лобную мышцу, чтобы поднять брови.
У пациентов с МГ слабость глазодвигательных мышц вызывает бинокулярную диплопию. Ориентация и расстояние между зрительными образами являются переменными. Пациенты часто сообщают о предшествующем диагнозе, о назначении призматических стекол в очках, операции по поводу косоглазия или блефаропластике, которые не привели к улучшению симптомов. При обследовании больного можно выявить явное нарушение конъюгации глаз при плавном слежении. Более легкий страбизм можно продемонстрировать с помощью теста с перекрестным закрытием или красными линзами. Длительный взгляд вверх может вызвать экзофорию вместе с птозом из-за утомляемости.
Слабость глазных яблок представляет собой начальный симптом МГ примерно у 20% пациентов в целом. (22) Пациенты описывают усталость при жевании (особенно таких продуктов, как жесткое мясо), дисфагию при приеме твердой пищи или назальную регургитацию жидкостей. Их речь может быть невнятной (вялая дизартрия) с носовым оттенком, который ухудшается при длительной речи. При улыбке пациенты могут не поднимать уголки рта.
Не противодействующее сокращение средней части верхней губы приводит к появлению гримасы вместо выразительной улыбки. Характерны слабое закрытие глаз, затруднение удержания воздуха в надутых щеках, слабое закрытие челюсти и слабость языка. Закрытие челюсти и сила языка могут быть оценены путем давления большим пальцем или двумя пальцами на нижнюю челюсть или щеку, противоположную языку, соответственно.
МГ редко вызывает очаговую атрофию мышц (например, тройную борозду на языке [с хронической или недолеченной бульбарной слабостью). Атрофия мышц лица, языка, разгибателей шеи и мышц плечевого пояса часто нормализуется после успешного лечения, особенно у пациентов с MuSK МГ.
Осевые мышцы или мышцы конечностей слабы у примерно 15–20 % пациентов. (22) Эта
слабость обычно асимметрична, но не односторонняя. Слабость сгибателей шеи (обычно бессимптомная) встречается чаще, чем слабость разгибателей шеи, которая приводит к опущению головы, если она выражена в тяжелой форме. Дельтовидные мышцы, трехглавые мышцы плеча, а также разгибатели запястья и пальцев являются наиболее часто поражаемыми мышцами рук. Слабость ног (обычно сгибателей бедра и, реже, тыльных сгибателей голеностопа) встречается реже. Изолированная слабость гортанных или дыхательных мышц встречается редко.
Хотя слабость глазных мышц встречается часто, у пациентов с MuSK МГ часто преобладает слабость бульбарных и осевых мышц.
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ
Положительный результат теста на антитела к AChR или MuSK подтверждает диагноз МГ при клиническом подозрении. У пациентов с флюктуирующей слабостью электродиагностическое тестирование, демонстрирующее аномальную нервно-мышечную передачу, подтверждает диагноз МГ независимо от серологических результатов.
Доступ к передовым электродиагностическим методам, описанным ниже, особенно важен, когда тестирование на антитела даёт отрицательный результат или находится в процессе ожидания, а требуется быстрая диагностика.
Электрофизиологическое тестирование
Повторяющаяся нервная стимуляция использует нормальное истощение пресинаптических запасов ацетилхолина во время повторяющейся моторной нервной стимуляции. У пациентов с МГ повторяющаяся нервная стимуляция вызывает прогрессирующее снижение амплитуды сложного потенциала мышечной деятельности (CMAP), связанное со снижением реактивности мышечных концевых пластин. Повторяющаяся нервная стимуляция является технически сложной процедурой, и результаты могут быть искажены артефактами стимуляции и движения. Распознавание и отклонение записей с техническими артефактами предотвращает ошибочный диагноз. Повторяющаяся нервная стимуляция в идеале регистрируется с клинически слабых или близлежащих мышц. Обычно тестируются мышцы носа, круговая мышца глаза, трапециевидная мышца, короткая мышца отводящая большой палец или мышца отводящая мизинец. Аномальные результаты теста с повторяющейся нервной стимуляцией наблюдаются примерно у 75% пациентов с генерализованной МГ, но только у 50% пациентов с глазной МГ.(23) Одноволоконная ЭМГ является наиболее чувствительным тестом для подтверждения диагноза МГ, но аномалии не являются специфическими. Одноволоконная ЭМГ требует специальных знаний и игольчатых электродов для регистрации отдельных мышечных волокон. Дрожание, или временная изменчивость потенциалов концевых пластинок, достигающих порога для генерации потенциалов мышечных волокон, является мерой нервно-мышечной передачи.
Блокирование импульсов означает нарушение нервно-мышечной передачи. Одноволоконная ЭМГ в идеале проводится на слабых мышцах, чаще всего на лобных или круговых мышцах глаза (глазная или бульбарная слабость) или на разгибателях digitorum communis (слабость конечностей). Джиттер пропорционален количеству аномальных мышечных концевых пластин и, следовательно, тяжести МГ. У 85 % пациентов с глазной МГ и генерализованной МГ наблюдался аномальный джиттер в мышце-разгибателе пальцев.
Добавление лобной мышцы увеличило диагностическую чувствительность до 99 %. (24)
Аномальный джиттер и блоки проведения наблюдаются при других первичных нарушениях нервно-мышечной передачи (например, миастеническом синдроме Ламберта-Итона, врожденном миастеническом синдроме, ботулизме), а также при невропатических и некоторых миопатических нарушениях. Поскольку ботулинический нейротоксин широко используется в косметологии и для лечения мигрени, врач должен проверить пациента на его применение (25) и отложить или изменить тестирование с помощью одноволоконной ЭМГ соответственно.(26) Повышенный джиттер отражает незрелую реиннервацию (а не первичное нарушение нервно-мышечной передачи) у пациентов с невропатией, радикулопатией и заболеванием двигательных нейронов.
Серологическое тестирование
В большинстве тестов на антитела к AChR используются радиоиммуноанализы для оценки связывающих антител к AChR, которые обнаруживаются у 70–85 % всех пациентов с МГ, включая 85–90 % с генерализованной МГ и 50–70 % с окулярной МГ, с специфичностью более 90 % специфичностью.(23) Более высокие титры имеютбольшую специфичность для МГ (27), но не коррелируют с тяжестью заболевания и не предсказывают ремиссию или рецидив. Титры обычно снижаются при иммунотерапии или тимектомии, независимо от того, улучшается ли клиническое состояние пациента. (28) Разработка анализов для измерения специфических областей связывания антител или подклассов может улучшить эти корреляции. Ложноположительные результаты встречаются редко, но были зарегистрированы при других аутоиммунных заболеваниях и тимоме, не связанных с МГ, что, возможно, отражает  непатогенные антитела к внутриклеточным эпитопам. Клеточные анализы и одноволоконная ЭМГ будут отрицательными у этих пациентов.
У некоторых пациентов, первоначально отрицательных по антителам, связывающимся с AChR, может произойти сероконверсия, обычно в течение 6–12 месяцев после начала МГ, что оправдывает повторное тестирование на AChR в течение этого интервала. Имеются коммерческие клеточные анализы, подходящие для пациентов с явно серонегативной МГ, у которых положительный результат теста изменил бы лечение (например, облегчил бы доступ к терапии или тимектомии).
Антитела, модулирующие AChR, оценивают скорость интернализации AChR в культивированных миотубах человека и повышают чувствительность анализа AChR примерно на 10 %.29 Коммерческие панели антител AChR обычно включают модулирующие антитела, или они отправляются рефлекторно, когда титры антител, связывающихся с AChR, низкие или отрицательные. Антитела, блокирующие AChR, не повышают диагностическую чувствительность и не являются необходимыми. Примерно 7% от общего числа (и 50% от AChR-отрицательных (9)) пациентов с генерализованной МГ в США имеют антитела к MuSK. (9)
Антитела к LRP4 наблюдались у пациентов с двойной серонегативной (отрицательной по антителам к AChR и MuSK) МГ с широко варьирующей частотой. Антитела к LRP4 могут наблюдаться у здоровых людей, и тестирование ограничено низкой специфичностью. (17) Двадцать три процента одной когорты пациентов с амиотрофическим латеральным склерозом (без МГ) дали положительный результат на антитела к LRP4.(16) Учитывая эти недавние наблюдения, анализы на LRP4 лучше всего проводить пациентам с установленным двойным серонегативным MG на основании клинических данных, подтвержденных
аномальными результатами электродиагностических тестов. Антитела к поперечно-полосатым мышцам против внутриклеточных антигенов рианодина и титина связываются с эпитопами скелетных и сердечных мышц в перекрестном полосатом паттерне. Они не являются диагностическими для MG и не предсказывают злокачественные новообразования, включая тимому.30 Соответственно, они были исключены из панелей антител МГ.
Другие исследования.
Пациенты с недавно диагностированной МГ должны пройти компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) грудной клетки для оценки возможного наличия тимомы. Поскольку КТ грудной клетки с контрастом и без него имеют сопоставимую чувствительность для выявления тимомы, этот скрининг не требует контрастирования. (31) Риск обострения МГ низкий при использовании современных йодированных контрастных веществ, если они необходимы для других показаний визуализации.
Применение пакета со льдом к опущенному веку в течение 2 минут часто улучшает миастенический птоз и имеет чувствительность и специфичность около 80% при глазной МГ. (32) Аутоиммунные заболевания щитовидной железы чаще сопутствуют МГ, чем другие аутоиммунные нарушения, особенно у женщин с AChR МГ. Скрининг на дисфункцию щитовидной железы у вновь диагностированных и установленных пациентов с ухудшением МГ является целесообразным, особенно у тех, у кого наблюдается ретракция век, экзофтальм, боль в глазах или повышенное давление в глазнице. Генетическое тестирование на врожденный миастенический синдром у пациентов с двойной серонегативной МГ следует рассматривать, если симптомы развиваются в младенчестве, детском возрасте или в ранней взрослой жизни.
Важно распознавать обстоятельства, которые могут повлиять на электродиагностическое тестирование, чтобы избежать ошибочного диагноза. Объективное функциональное улучшение должно наступить при применении ингибиторов холинэстеразы (например, улучшение птоза век) или иммунотерапии. При отсутствии или недостаточности клинического ответа после достаточного времени лечения диагноз МГ следует пересмотреть.

Международная рабочая группа Американского фонда миастении опубликовала (33) и пересмотрела (8) рекомендации по лечению МГ. Она определила цель лечения МГ, как восстановление или приближение к нормальной клинической нервно-мышечной функции (либо ремиссия без симптомов или признаков МГ, либо минимальное проявление заболевания) при минимальных побочных эффектах лечения. (8,33) Минимальное проявление заболевания, «золотое сечение» лечения, отражает состояние, при котором при тщательном осмотре пациента обнаруживаются незначительные признаки МГ, но симптомы МГ отсутствуют.
Выбор лечения зависит от характеристик пациента (возраст, пол, детородный потенциал, сопутствующие заболевания, профессиональные или другие обязанности) и МГ (распределение, продолжительность и тяжесть слабости; степень функционального нарушения; статус антител, тимомы или тимектомии; реакция на предыдущие курсы лечения; и желаемая скорость улучшения).
Необходимо учитывать предпочтения каждого пациента и его отношение к мониторингу и рискам, связанным с приемом лекарств. Например, легкая миастеническая слабость может переноситься без усиления лечения, но тяжелая или рефрактерная МГ оправдывает более интенсивное лечение с более высокими рисками и более частыми посещениями для терапии или мониторинга.
Ингибиторы холинэстеразы
Ингибиторы холинэстеразы ингибируют гидролиз ацетилхолина в нервно-мышечном соединении. Пиридостигмин бромид, наиболее часто назначаемый препарат для начальной терапии МГ, вызывает быстрое, но временное улучшение силы у большинства пациентов. Ингибиторы холинэстеразы не замедляют аутоиммунную атаку на мышечную концевую пластинку и не влияют на естественное течение МГ. Хотя они относительно безопасны и не имеют долгосрочных побочных эффектов, преходящие дозозависимые мускариновые и никотиновые холинергические побочные эффекты могут ограничивать лечение.
Симптоматическая польза ингибиторов холинэстеразы уменьшается по мере улучшения основного течения МГ благодаря иммунотерапии, что сигнализирует о готовности к постепенному снижению дозы или прекращению лечения. В редких случаях симптомы глазной МГ или легкой генерализованной МГ могут быть адекватно облегчены монотерапией ингибиторами холинэстеразы. Однако чаще всего эффект от лечения является неполным. Ингибиторы холинэстеразы могут также применяться для лечения легких остаточных симптомов у пациентов, получающих иммунотерапию. Таблетки пиридостигмина бромида пролонгированного действия 180 мг редко используются из-за нерегулярного всасывания с непредсказуемым клиническим ответом.
Хотя в современной медицине это встречается редко, чрезмерная дозировка ингибиторов холинэстеразы при тяжелой форме МГ может вызвать холинергический криз с деполяризационной блокадой, усилением слабости, чрезмерной секрецией и риском аспирации.
Общие принципы иммунотерапии
Иммунотерапия при МГ снижает основную аутоиммунную атаку на мышечную концевую пластинку. Повышенная восприимчивость к инфекциям является основным риском иммунотерапии. Перед началом лечения кортикостероидами, нестероидными иммунодепрессантами или биологическими препаратами необходимо снизить риск развития инфекционных заболеваний. Помимо соблюдения графика плановых прививок, рекомендуется пройти вакцинацию рекомбинантной вакциной против опоясывающего лишая (пациентам с ослабленным иммунитетом в возрасте 19 лет и старше (35)) и пройти скрининг на туберкулез, гепатит B и C, а также вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). При лечении с ингибированием комплемента обязательно проведение первичной серии вакцинации против менингококковой инфекции и применение бустерных доз.
Риск развития пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, вероятно, низкий для большинства пациентов с МГ, получающих иммунотерапию. Однако паценты с длительной лимфопенией, низким количеством CD4, активным злокачественным новообразованием или тяжелой дисфункцией органов подвержены более высокому риску и могут быть кандидатами для профилактического приема антибиотиков. (36) Большинство пациентов нуждаются в пожизненной иммуномодуляции, особенно пациенты с тимомой и нетимоматозной МГ без тимектомии.
Кортикостероиды
Кортикостероиды (обычно преднизон) широко используются у пациентов с МГ, часто в качестве начальной иммунотерапии, и оказывают широкое иммуносупрессивное действие. Преднизон эффективен примерно у 80 % пациентов с MG и может обеспечить улучшение в течение нескольких недель или месяцев при адекватной дозировке. (37) Кортикостероиды имеют много потенциальных побочных эффектов, включая связанные с кортикостероидами обострения у до 15 % пациентов в течение 10 дней после начала терапии или после значительного увеличения дозы. Обострение может длиться до 1 недели, и кортикостероиды следует продолжать применять без перерыва. (37) Для пациентов с повышенным риском обострения, связанного с кортикостероидами (т. е. пожилых людей или пациентов с умеренной или тяжелой бульбарной или шейной слабостью), перед началом приема преднизона можно использовать внутривенный иммуноглобулин (IVIg) или плазмообмен для улучшения силы.
Побочные эффекты преднизона, как правило, связаны с абсолютной и кумулятивной дозой кортикостероидов. Многие побочные эффекты ослабевают, когда доза преднизона составляет менее 15–20 мг в день. Чтобы уменьшить кумулятивное воздействие, в течение 1 года после начала приема кортикостероидов следует постепенно снизить дозу до менее 7,5 мг в день. Добавление нестероидного иммунодепрессанта увеличивает вероятность достижения минимальной манифестации или ремиссии при дозе менее 7,5 мг в день.
Рекомендуются различные стратегии начальной дозировки преднизона. Стратегия высоких доз (начальная доза 0,75 мг/кг/день или 60 мг в день) может быть наиболее подходящей для среднетяжелой и тяжелой генерализованной МГ. Стратегии низких доз с постепенным увеличением могут снизить риск обострения МГ, связанного с кортикостероидами.
Пациенты с легкой генерализованной МГ, окулярной МГ или с высоким риском побочных эффектов могут лечиться начальными дозами в промежуточном диапазоне (например, от 20 до 30 мг в день), а затем быстро переходить на минимальную эффективную дозу, как описано выше. Прием преднизона через день снижает риск надпочечниковой недостаточности, но может нарушить регулирование настроения, сна и гликемического контроля.
Следует найти баланс между слишком быстрым снижением дозы преднизона (с риском обострения МГ) и слишком медленным (с риском накопления побочных эффектов). Во время снижения дозы оценивайте силу каждые 4–8 недель вначале, а затем с постепенно увеличивающимися интервалами. Если МГ стабильна или улучшилась, уменьшите дозу преднизона примерно на 25 %. Неспособность достичь минимального проявления или рецидив МГ после 4 недель приема высоких доз преднизона или во время снижения дозы оправдывает добавление другого иммунодепрессанта, обычно перорального нестероидного иммунодепрессанта. Может также потребоваться быстродействующая иммунотерапия для преодоления часто задерживаемого эффекта нестероидного иммунодепрессанта.
Если пациенты не подвергались тимектомии, большинству из них требуется низкая доза преднизона для поддержания минимального проявления симптомов, даже если они принимают другой иммунодепрессант. Эта необходимость проявляется, когда у пациентов, не имеющих других симптомов, наблюдается обострение МГ в условиях стресса, болезни или инфекции.
Пероральные нестероидные иммунодепрессанты
Пероральные нестероидные иммунодепрессанты используются для длительного лечения либо самостоятельно, либо в сочетании с преднизоном в качестве стероидосберегающих средств. Нестероидные иммунодепрессанты относительно легко доступны, но их действие наступает с задержкой и требуют лабораторного мониторинга. Если реакция на преднизон неполная или преднизон не переносится, следует рассмотреть возможность применения быстродействующей иммунотерапии, такой как IVIg или плазмообмен, для перехода к нестероидным иммунодепрессантам с замедленным действием.

АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ СРЕДСТВА ЛИМФОЦИТОВ.
Азатиоприн и микофенолат мофетил являются наиболее часто используемыми нестероидными иммунодепрессантами в Соединенных Штатах для лечения МГ. Рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало эффективность азатиоприна у пациентов, получающих лечение кортикостероидами. (38)
Проспективные рандомизированные контролируемые испытания микофенолата мофетила не продемонстрировали улучшения результатов лечения МГ по сравнению с преднизоном в дозе 20 мг в день у пациентов с генерализованной AChR МГ, пролеченных в течение 90 дней (39), или стероидосберегающего эффекта в течение 9-месячного постепенного снижения дозы преднизона. (40) Однако крупное ретроспективное многоцентровое исследование пациентов с AChR МГ, принимавших микофенолат мофетил более 3 месяцев, показало улучшение заболевания через 6 месяцев, с 80% минимальным проявлением симптомов через 2 года и 75% принимавших менее 7,5 мг преднизона в день. (41)
Проспективное многоцентровое наблюдательное исследование, в котором сравнивались азатиоприн и микофенолат мофетил, не выявило различий в клинических результатах и подчеркнуло длительный латентный период до проявления лечебного эффекта обоих препаратов. (42)
Побочные эффекты азатиоприна. Идиосинкратическая реакция, сопровождающаяся недомоганием, лихорадкой, тошнотой, рвотой, болью в животе и сыпью, возникает у 10–15 % пациентов в течение 3 недель после начала лечения и требует постоянного прекращения приема препарата. Реакция проходит в течение 12 часов после прекращения приема азатиоприна. Перед началом приема азатиоприна проводится оценка генотипа тиопурин-S-метилтрансферазы, которая позволяет определить сниженную или отсутствующую способность метаболизировать тиопурины.
Пациенты с промежуточной активностью тиопурин-S-метилтрансферазы могут получать половину стандартной дозы под наблюдением. Пациенты с низкой или отсутствующей активностью тиопурин-S-метилтрансферазы подвержены высокому риску миелосупрессии, и следует рассмотреть возможность применения альтернативного препарата.
Микофенолат мофетил имеет меньше побочных эффектов по сравнению с азатиоприном. (42) Иногда отмечаются желудочно-кишечные расстройства, и в редких случаях диарея вынуждает пациентов прекратить прием микофенолата мофетила. Учитывая его тератогенность, микофенолат мофетил назначается с большой осторожностью пациенткам
детородного возраста, которые также должны использовать две эффективные формы контрацепции.
ИНГИБИТОРЫ КАЛЦИНЕУРИНА.
Циклоспорин и такролимус ингибируют выработку цитокинов, особенно IL-2, с уменьшением активации Т-клеток. Оба препарата приводят к относительно быстрому улучшению силы и стероидосберегающему эффекту. (43,44) Однако побочные эффекты и лекарственные взаимодействия ограничивают их применение пациентами, у которых не наблюдается улучшения или которые не переносят другие нестероидные иммунодепрессанты. Такролимус более эффективен, но менее нефротоксичен и широко используется для лечения генерализованной МГ в нескольких азиатских странах. Соответственно, такролимус может рассматриваться при легкой и умеренной генерализованной МГ в качестве монотерапии, когда требуется относительно быстрый ответ, в качестве стероидосберегающего средства или при рефрактерном заболевании.
АНТИМЕТАБОЛИТЫ.
Метотрексат — недорогой ингибитор дигидрофолатредуктазы, который нарушает синтез пурина, приводя к накоплению аденозина, что вызывает подавление Т-клеток и В-клеток. Несмотря на хорошую переносимость, еженедельный прием метотрексата не продемонстрировал значительного стероидосберегающего эффекта в течение 1 года лечения в одном проспективном рандомизированном контролируемом исследовании при легкой и умеренно тяжелой генерализованной МГ. (45) Учитывая имеющиеся данные, метотрексат может рассматриваться для лечения легкой и средней степени генерализованной МГ в качестве стероидосберегающего средства, когда другие нестероидные иммунодепрессанты неэффективны или недоступны, или при использовании в качестве сопутствующего лечения ревматологического заболевания на фоне генерализованной МГ.
Терапия спасения.
Плазмообмен и внутривенное введение иммуноглобулина (IVIg) используются для краткосрочного лечения обострения или кризиса МГ, подготовки пациентов с умеренной или тяжелой генерализованной МГ к тимектомии или другим хирургическим процедурам, а также для предотвращения обострения МГ, связанного с кортикостероидами.
Плазмообмен снижает уровень циркулирующих аутоантител. Улучшение силы обычно наблюдается после третьего (из пяти) плазмообмена и обычно длится от 3 до 4 недель, хотя у некоторых пациентов эффект сохраняется в течение 12 недель.
Поскольку наиболее серьезные осложнения (например, тромбоз, инфекция, пневмоторакс) связаны с центральным венозным доступом с помощью катетеров большого диаметра, по возможности следует использовать периферический венозный доступ. (46)
IVIg снижает активность иммунной системы посредством нескольких механизмов. Улучшение силы обычно наблюдается через 5–7 дней после введения стандартной дозы 2 мг/кг в течение 2–5 дней. Рандомизированное контролируемое исследование IVIg у пациентов с МГ с ухудшающейся слабостью показало улучшение заболевания на 14-й день, которое сохранялось на 28-й день. (47) При обострении МГ средней и тяжелой степени около двух третей пациентов улучшаются при применении IVIg или плазмообмена с аналогичной продолжительностью эффекта. (48) Однако у пациентов с MuSK МГ IVIg, по-видимому, менее эффективен , чем плазмообмен. (49) Поскольку для введения не требуется катетер для внутривенного введения с большим диаметром, специальное оборудование или обучение, IVIg чаще используется для спасения, особенно у детей или пациентов с плохим сосудистым доступом. IVIg иногда используется для поддержания рефрактерной МГ, хотя рандомизированное контролируемое исследование фазы 2 с дозировкой IVIg каждые 3 недели не продемонстрировало улучшения AChR генерализованной МГ по сравнению с плацебо через 24 недели. (50) Как и в случае с плазмообменом, улучшение является временным и обычно проходит через 4–12 недель. Подкожный иммуноглобулин редко используется у пациентов с рефрактерной МГ, многие из которых ранее получали поддерживающую терапию IVIg. При самостоятельном введении подкожный иммуноглобулин обеспечивает большую автономность пациента в отношении дозирования по сравнению с IVIg. Открытое исследование подкожного иммуноглобулина продемонстрировало значительное улучшение у пациентов с глазной МГ и легкой генерализованной МГ. (51) Учитывая его медленное высвобождение из подкожной ткани и сравнительно замедленное начало действия, он обычно не рассматривается в качестве спасительной терапии.
Тимэктомия
Тимэктомия проводится почти всем пациентам с МГ с тимомой для удаления как опухоли, так и остаточной ткани тимуса. После удаления тимомы пациентам требуется лечение МГ с контролем рецидива опухоли с помощью визуализации. Онкологическая консультация должна оценить необходимость адъювантной химиотерапии или лучевой терапии.
У пациентов с нетимоматозной AChR-положительной генерализованной МГ тимектомия может улучшить естественное течение заболевания и представляет собой единственный в настоящее время путь к ремиссии МГ без применения лекарств. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с заслеплением оценщиков транстернальной тимектомии при ранней (менее 5 лет) генерализованной МГ с AChR без тимомы продемонстрировало улучшение клинических результатов у пациентов, прошедших тимектомию и лечение преднизоном, по сравнению с пациентами, прошедшими только лечение преднизоном. Улучшение наблюдалось через 1 год и сохранялось на протяжении 3 года, (52) и сохраняется после 5 лет. (53) Пациенты, перенесшие тимектомию, требовали более низких доз преднизона для поддержания минимального статуса проявления, реже нуждались в азатиоприне для стероидосберегающего эффекта и реже госпитализировались по поводу обострений МГ. В пост-хок анализе эти преимущества были менее очевидны для пациентов с поздним началом МГ. Поэтому в текущих рекомендациях по лечению рекомендуется тимектомия для пациентов в возрасте от 18 до 50 лет на ранней стадии нетимоматозной, AChR генерализованной МГ. Это увеличивает вероятность улучшения результатов лечения МГ, снижения потребности в иммунотерапии и сокращения госпитализаций по поводу обострений МГ, особенно при неадекватном ответе на иммунотерапию или непереносимых побочных эффектах. (8)
Тимэктомия для удаления доброкачественной ткани тимуса и капсулированной тимомы часто выполняется с помощью минимально инвазивных эндоскопических процедур, включая видеоассистированную торакоскопическую хирургию. По сравнению с открытой расширенной трансстернальной тимэктомией, минимально инвазивная процедура значительно сокращает продолжительность пребывания в больнице и отделении интенсивной терапии с меньшей предполагаемой кровопотерей, обеспечивая при этом сопоставимую резекцию тимуса. Необходимы данные о долгосрочных неврологических результатах для подтверждения сопоставимого улучшения результатов при МГ.
Тимэктомия также может быть вариантом для отдельных пациентов с очной МГ AChR, генерализованной МГ AChR (в возрасте от 51 до 65 лет) и серонегативной генерализованной МГ, чтобы избежать или уменьшить необходимость иммуносупрессии. Примечательно, что ретроспективное многоцентровое когортное исследование пациентов с MuSK МГ не продемонстрировало дополнительного клинического улучшения после тимектомии. (54)
Тимектомия в идеале проводится в течение первых 2 лет МГ и когда МГ хорошо контролируется с не более чем легкой генерализованной слабостью. Предоперационный плазмообмен или IVIg следует рассматривать для пациентов с умеренной до тяжелой бульбарной или генерализованной слабостью, чтобы избежать периоперационного обострения МГ.
Эта предоперационная терапия, как правило, не требуется пациентам с хорошо контролируемым МГ с форсированной жизненной емкостью легких более 70% от прогнозируемой. (55) Для ускорения заживления ран дозировка преднизона должна быть минимальной на момент тимектомии, в идеале 20 мг в день или менее.
Биологические агенты
Семь моноклональных антител или малых молекул, которые нацелены на определенные компоненты иммунного ответа у пациентов с MG, получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США с 2017 года. Эти новые препараты могут вызвать быстрое и значительное улучшение при МГ. Однако некоторые из них требуют регулярных инфузий, что может иметь серьезные логистические последствия для работы и других видов деятельности. Все они дорогостоящие, и, соответственно, доступ к ним в значительной степени определяется медицинской страховкой пациента. Несмотря на потенциал улучшения МГ в нескольких сценариях лечения,
эти препараты в настоящее время чаще всего используются в качестве дополнительных терапий для улучшения остаточного заболевания при генерализованной МГ, рефрактерной к другим иммунотерапиям, или в качестве хронической поддерживающей терапии, когда кортикостероиды или нестероидные иммунодепрессанты противопоказаны.
ДЕПЛЕТОРЫ В-КЛЕТОК.
Ритуксимаб — это моноклональное антитело, которое быстро приводит к деплеции более 95% циркулирующих В-клеток с поверхностным маркером CD20. Первоначально одобренный для лечения CD20+ неходжкинской В-клеточной лимфомы, в настоящее время он одобрен FDA для лечения нескольких аутоиммунных заболеваний. Ритуксимаб не приводит к деплеции других источников продукции аутоантител, включая В-клетки в костном мозге и циркулирующие клетки памяти с отсутствующей или минимальной экспрессией CD20.
У пациентов с MuSK МГ ритуксимаб часто оказывается чрезвычайно эффективным, с улучшением симптомов в течение 3–8 недель и длительной ремиссией, которая может продолжаться несколько лет.56 Многоцентровое слепое проспективное исследование показало, что 67 % пациентов с MuSK МГ, получавших ритуксимаб, достигли минимального проявления симптомов или ремиссии по сравнению с 26 % в контрольной группе и нуждались в более низких дозах пероральных нестероидных иммунодепрессантов. (57) У пациентов с AChR МГ реакция на ритуксимаб варьируется и, вероятно, благоприятнее у недавно диагностированных или поздних случаях МГ. В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании оценивалась однократная доза ритуксимаба 500 мг по сравнению с плацебо у пациентов с генерализованной МГ (97% с AChR МГ) в течение первого года после появления симптомов. Пациенты, получавшие ритуксимаб, чаще достигали минимальной степени проявления болезни с уменьшением потребности в спасительном лечении.58 Почти все пациенты в небольших ретроспективных исследованиях ритуксимаба при рефрактерной, AChR, генерализованной поздней МГ испытали значительное улучшение или минимальную степень проявления болезни после лечения. (59,60) Однако в крупном проспективном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании фазы 2 ритуксимаба при резистентной к лечению и хронической (средняя продолжительность МГ продолжительностью 5,5 лет) AChR МГ продемонстрировало безопасность, но не стероидосберегающий эффект в течение 12 месяцев. (61) Хотя продолжительность деплеции CD19+ и CD20+ клеток может отражать продолжительность эффекта в группах пациентов с МГ, клиническая оценка является более чувствительным методом для определения необходимости повторного введения ритуксимаба любому отдельному пациенту; репопуляция В-клеток наблюдается только в 57% клинических рецидивов. (62)
За исключением редких реакций на инфузию, ритуксимаб хорошо переносится с минимальными побочными эффектами. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия встречается очень редко и зарегистрирована только у трех пациентов с MG, получавших несколько других иммунодепрессантов в комбинации с ритуксимабом. (63-65)
Ритуксимаб следует рассматривать в качестве раннего или начального лечения при MuSK МГ и у некоторых пациентов с AChR генерализованной МГ, рефрактерной к другим иммунотерапиям, или при недавнем или позднем начале МГ. Многие системы здравоохранения ограничивают ранний доступ к ритуксимабу из-за его высокой стоимости. Несколько методов лечения, направленных на деплецию В-клеток, используемых у пациентов с рассеянным склерозом или оптиконейромиелитом (NMO) (например, окрелизумаб, офатумумаб, ублитуксимаб), могут иметь терапевтический эффект при МГ. Инебилизумаб, моноклональное антитело к CD19, деплетирует пре-В-клетки, зрелые В-клетки, плазмобласты и плазматические клетки. Воздействуя на более широкий спектр В-клеток, чем ритуксимаб, он может более полно подавлять выработку антител. Недавнее двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 инебилизумаба при AChR и MuSK МГ продемонстрировало значительное улучшение объективных и сообщаемых пациентам результатов на 26-й неделе, с устойчивым улучшением результатов, сообщаемых пациентами (AChR МГ) на 52-й неделе. (66)
ИНГИБИТОРЫ КОМПЛЕМЕНТА. Ингибирование комплемента является эффективной терапевтической мишенью при генерализованной МГ AChR. Помимо непосредственного смягчения повреждения мышечной концевой пластинки , ингибирование комплемента может также модулировать адаптивный иммунитет путем изменения сигнальной передачи в Т-клетках и антигенпрезентирующих клетках. (67) Три в настоящее время одобренных ингибитора комплемента (экулизумаб, равулизумаб и зилукоплан) связываются с C5 и блокируют расщепление C5 на C5a и C5b, предотвращая образование мембранного атакующего комплекса в терминальном пути комплемента. Зилукоплан дополнительно ингибирует связывание C5b-C6, начальный этап образования мембранного атакующего комплекса. В дополнение к клиническому улучшению, Ингибирование комплемента позволяет многим пациентам снизить дозу преднизона, нестероидных иммунодепрессантов и использовать спасительную терапию. (68)
Экулизумаб был одобрен FDA после REGAIN, крупного рандомизированного контролируемого исследования фазы 3 по рефрактерной генерализованной МГ AChR.69 К 26-й неделе 60 % пациентов, лечившихся экулизумабом, показали улучшение, а 25 % достигли минимальной степени проявления болезни. К 130-й неделе (во время открытого продления) 88 % пациентов, получавших экулизумаб, отметили улучшение, а 57 % достигли минимального статуса проявления. (70)
Однако около 20 % не продемонстрировали ответа, что, возможно, связано с полиморфизмом C571 или гетерогенностью способности антител к AChR активировать комплемент.(72) В исследовании ELEVATE ретроспективно оценивалось влияние экулизумаба на частоту обострений и кризисов, использование ресурсов здравоохранения и применение спасительной терапии, и было продемонстрировано статистически значимое снижение всех этих показателей. (73) В Исследование CHAMPION, рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 по применению равулизумаба пролонгированного действия при генерализованной МГ AChR, впоследствии продемонстрировало улучшение мышечной силы, функциональных способностей и качества жизни у пациентов, получавших равулизумаб, по сравнению с плацебо. (74) Рандомизированное контролируемое исследование RAISE продемонстрировало улучшение результатов, сообщаемых пациентами, у большинства пациентов, лечившихся зилукопланом в течение первой недели лечения, которое достигло максимума к 4-й неделе и сохранялось до 12-й недели. (75) Зилукоплан — это небольшой пептид, который может вводиться самостоятельно подкожно; он не подвергается рециркуляции IgG, что позволяет одновременно назначать его с ингибиторами рецепторов Fc (FcRn) новорожденных или плазмообменом. Хотя клинический опыт еще накапливается, ингибиторы комплемента, по-видимому, могут играть несколько потенциальных ролей при MG, включая связующее звено между эффектом тимектомии или нестероидных иммунодепрессантов, дополнение при рефрактерном заболевании, экономию стероидов или монотерапию у пациентов с плохой переносимостью других методов лечения. Учитывая сообщения о быстром и значительном улучшении состояния пациентов с кризисами или обострениями после лечения экулизумабом,(76,77) ингибиторы комплемента также могут иметь потенциал в качестве спасительной терапии.
Поскольку комплемент необходим для уничтожения капсулированных бактерий, ингибирование комплемента увеличивает риск инфекции капсулированными организмами, особенно Neisseria meningitidis. Ингибирование комплемента связано с примерно 1000-кратным до 2000-кратным увеличением частоты менингококковой , и пациенты, получающие лечение ингибиторами комплемента, остаются подверженными риску менингококковой инфекции даже после вакцинации против менингококка.78 Однако абсолютный риск очень низок, что подтверждается 10-летним исследованием фармаконадзора экулизумаба при атипичном гемолитико-уремическом синдроме, в котором частота 0,25 случаев на 100 человеко-лет для менингококковой инфекции и 0,03 случая на 100 человеко-лет для смертельной менингококковой инфекции. (79) Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) Центров по контролю и предупреждения заболеваний (CDC) рекомендует вакцинацию как четырехвалентной (MenACWY), так и серогруппой B (MenB) менингококковой вакциной для пациентов, лечащихся ингибиторами комплемента. (80) Две существующие вакцины MenB не являются взаимозаменяемыми. Недавние рекомендации ACIP гармонизировали графики MenB-4C и MenB-FHbp до серии из трех доз в 0, 1–2 и 6 месяцев с ревакцинацией через 1 год после завершения первичной серии и каждые 2 года в дальнейшем.81 Вакцина MenACWY должна вводиться в 0 и 2–3 месяца с последующими бустерными дозами каждые 5 лет.80 В настоящее время доступна пятивалентная вакцина (MenACWY-TT/MenB-FHbp), которую можно вводить по той же схеме, что и вакцину MenACWY; при использовании MenACWY-TT/MenB-FHbp вакцины MenB-FHbp следует вводить в 6 месяцев в рамках первоначальной серии и всякий раз, когда запланирована ревакцинация MenB. Менингококковые вакцины следует вводить по крайней мере за 2 недели до первой дозы ингибитора комплемента, за исключением случаев, когда используется антибиотикопрофилактика, обычно с помощью пенициллина V калия 500 мг перорально каждые 12 часов. В настоящее время ACIP рекомендует руководствоваться клиническим суждением в отношении продолжительности профилактического приема антибиотиков (т. е. более 2 недель после первоначальной вакцинации, до завершения первичной серии вакцинации MenB через 6 месяцев или на протяжении всего курса терапии ингибитором комплемента). (81) Однако ни вакцинация, ни профилактический прием антибиотиков не устраняют полностью риск менингококковой инфекции, поэтому крайне важно повышенное внимание, своевременное обращение за медицинской помощью и быстрое лечение возможной менингококковой инфекции.(78) Пациентам выдается карта безопасности, а врачи, назначающие препарат, должны пройти программу оценки рискови стратегии их снижения, разработанную производителем. Несколько новых ингибиторов комплемента находятся в фазе 3 испытаний, в том числе гефурулимаб (NCT05070858), позелимаб и цемдисиран (NCT05070858) и иптакопан (NCT06517758).
ИНГИБИТОРЫ FC У НОВОРОЖДЕННЫХ. Ингибиторы FcRn прерывают клеточную рециркуляцию IgG и альбумина, увеличивая лизосомальную деградацию этих белков.82 Как и плазмообмен, они снижают уровень циркулирующих IgG и IgG-антител, но являются более селективными, не затрагивая другие сывороточные белки (например, кофакторы свертывания, не-IgG иммуноглобулины). В настоящее время FDA одобрило три ингибитора FcRn для лечения генерализованной МГ, которые продемонстрировали улучшение повседневной активности, качества жизни и мышечной силы в рандомизированных контролируемых испытаниях фазы 3: эфгартигимод альфа, розаноликсизумаб и нипокалимаб. Все они имеют показания для применения при генерализованной МГ AChR, а розаноликсизумаб и нипокалимаб также одобрены для лечения генерализованной МГ MuSK. Этот класс препаратов хорошо переносится, с некоторыми потенциальными побочными эффектами, специфичными для конкретного препарата (ТАБЛИЦА 2-2).83-86 Поскольку ингибиторы FcRn вызывают временное снижение уровня IgG, вакцинация живыми аттенуированными или живыми вакцинами незадолго до, во время или вскоре после серии инфузий не рекомендуется.
В исследовании эфгартигимода альфа уровни защитных антител были слегка снижены, но участники все же выработали антитела в ответ на вакцины. (87) В испытаниях фазы 3 нипокалимаб вводился каждые две недели, а эфгартигимод альфа и розаноликсизумаб вводились в 4 и 6 циклах еженедельных инфузий соответственно. Маркировка FDA отражает эти схемы дозирования, а также отмечает, что безопасность начала циклов лечения раньше (50) (эфгартигимод альфа) или (63) (розаноликсизумаб) дней с момента начала предыдущего цикла лечения неизвестна. В пределах этих ограничений врачи корректировали частоту циклов инфузий в соответствии с индивидуальными потребностями пациентов в лечении  МГ на основе клинических переоценок. В одной ретроспективной когорте большинству пациентов требовался интервал от 4 до 8 недель между циклами лечения эфгартигимодом альфа для поддержания хорошего контроля МГ; однако примерно четверть пациентов смогли поддерживать приемлемый контроль МГ при интервалах между курсами лечения более 8 недель после первоначального 6-месячного периода лечения. (88) В другой серии пациенты с генерализованной МГ, получавшие поддерживающую терапию плазмообменом, перешли на эфгартигимод альфа. Эффективными оказались несколько стратегий дозирования (например, однократные ежемесячные дозы, 2 еженедельные дозы с 2-недельными интервалами между курсами лечения).89 В настоящее время в рамках исследования фазы 3b оцениваются непрерывные и циклические схемы лечения эфгартигимодом (NCT04980495).
Большинство пациентов ощущают положительный эффект от применения эфгартигимода альфа в течение 1–2 недель после первоначальной инфузии. Многие могут снизить дозы пиридостигмина и преднизона,90 но не нестероидных иммунодепрессантов. (88) Антагонисты FcRn вероятно, будет полезен в лечении, аналогичном описанному ранее для ингибиторов комплемента. Как и в случае с плазмообменом, быстрое начало действия ингибитора FcRn, обусловленное истощением IgG, подтверждает потенциальную роль терапии спасения FcRn. (91-93) Батоклимаб, еще одно моноклональное антитело IgG1 человека, ингибирующее FcRn, в настоящее время проходит испытания фазы 3 (NCT05403541).
АДОПТИВНАЯ Т-КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ. При адаптивной Т-клеточной терапии Т-лимфоциты извлекаются из организма пациента или донора с помощью лейкофереза с последующей in vitro генетической модификацией для усиления иммунного ответа против определенных клеток. Химерная Т-клеточная терапия с использованием антигенных рецепторов одобрена FDA для лечения ряда гематологических злокачественных новообразований и является многообещающим методом целевого лечения аутоиммунных заболеваний, включая МГ. После процесса генетической модификации in vitro, обычно включающего перенос генов ДНК, химерные антигенные рецепторы, направленные против конкретных выбранных антигенов поверхности В-клеток (например, CD19, CD20, антиген созревания В-клеток), экспрессируются модифицированными Т-клетками, которые атакуют целевые В-клетки при введении пациенту после лимфодеплеции. В-клетки, не реагирующие на выбранный антиген, сохраняются. Двумя распространенными токсическими эффектами терапии химерными антигенными рецепторами Т-клеток являются синдром высвобождения цитокинов и иммунный синдром нейротоксичности, связанный с эффекторными клетками, которые связаны с пролиферацией прижившихся клеток и экспрессией химерных антигенных рецепторов. В испытании фазы 1b/2a Descartes-08 у взрослых с генерализованной МГ аутологичные Т-клетки были генетически модифицированы для экспрессии антигена созревания В-клеток с использованием мРНК, а не ДНК, чтобы избежать синдрома высвобождения цитокинов и иммунного синдрома нейротоксичности, связанного с эффекторными клетками. Необходимость в химиотерапии для лимфодеплеции была исключена, поскольку не было намерения, чтобы Т-клетки с химерным антигенным рецептором, модифицированные с помощью мРНК, постоянно приживались. В течение 9 месяцев ни у одного пациента не наблюдалось синдрома высвобождения цитокинов или иммунного эффекторного синдрома нейротоксичности, связанного с клетками. Было отмечено значительное и устойчивое улучшение MG. (94) В настоящее время проводится исследование фазы 2b по оценке безопасности и предварительной эффективности Descartes-08 при генерализованном MG (NCT04146051). В другой адаптивной Т-клеточной терапии химерные Т-клетки с автоантителами экспрессируют внеклеточный антиген, который распознается рецептором В-клеток аутореактивных В-клеток. Ранние многообещающие результаты при пузырчатке (95) послужили поводом для проведения фазы 1 испытания химерных Т-клеток с рецепторами аутоантител при MuSK МГ (NCT05451212).96
АНТИ-ИНТЕРЛЕЙКИН-6 ТЕРАПИЯ. Повышенные уровни интерлейкина-6 связаны с активностью болезни MG. (97) Испытание фазы 3 LUMINESCE сатрализумаба, моноклонального антитела, вводимого подкожно и нацеленного на рецептор интерлейкина-6, выявило небольшие, но статистически значимые улучшения в активности повседневной жизни и мышечной силе, без заметных побочных эффектов у подростков с AChR, MuSK и LRP4 МГ и взрослых пациентов с генерализованным МГ.(98) Тоцилизумаб, другое моноклональное антитело к интерлейкину-6, в настоящее время зарегистрированное для лечения ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита, продемонстрировало пользу в небольших открытых испытаниях и сериях случаев МГ.(99-101)

Глазная МГ, миастенический криз, беременность и МГ, связанная с иммунотерапией рака, требуют отдельного обсуждения из-за тонких различий в диагностике и лечении.
Глазная миастения
У большинства пациентов с МГ первоначальными симптомами являются птоз век, бинокулярная диплопия или и то, и другое, и у 85 % из них в течение 2 лет развивается генерализованная МГ с симптомами слабости, распространяющейся за пределы глазных мышц.5 Из остальных пациентов с глазной МГ и слабостью, ограниченной экстраокулярными мышцами и орбикулярной мышцей, примерно у половины обнаруживаются антитела к AChR, а у пациентов редко обнаруживаются антитела к MuSK или LRP4. Несмотря на ограниченное распространение слабости, глазные симптомы ухудшают работоспособность и повседневную функциональность, значительно снижая качество жизни пациентов с глазной МГ. Даже при лечении у 38 % пациентов с глазной МГ симптомы могут сохраняться через 2 года. Антитела к AChR, сопутствующие аутоиммунные заболевания или гиперплазия тимуса могут быть предикторами генерализации.(102) Неясно, задерживает ли или предотвращает ли раннее лечение глазной МГ генерализацию МГ, хотя ретроспективное исследование показало, что раннее лечение преднизоном было связано с 7% частотой генерализации по сравнению с 36% у пациентов, получавших пиридостигмин бромид или не получавших лечения. (103) Как и при генерализованной МГ, начальным лечением глазной МГ является ингибирование холинэстеразы пиридостигмина бромидом, вводимым по схеме постепенного увеличения дозы. Хотя у большинства пациентов с глазной МГ наблюдается некоторое улучшение, эффект часто бывает неполным и кратковременным. Когда остаточная птоз и диплопия сохраняются несмотря на ингибиторы холинэстеразы, следующим этапом лечения является иммунотерапия преднизоном. EPITOME, небольшое рандомизированное контролируемое исследование преднизона при глазной МГ, включало пациентов с остаточными глазными проявлениями после оптимизации дозировки пиридостигмина бромида. Почти все пациенты, получавшие преднизон, достигли устойчивого минимального статуса проявлений и перешли на преднизон в дозе 10 мг в день без рецидивов.104 Как уже отмечалось, обычная стратегия дозирования при окулярной МГ заключается в начале лечения с промежуточной дозой преднизона от 20 до 30 мг в день в течение 2–4 недель с контролируемым снижением дозы до минимальной эффективной, в идеале 7,5 мг или менее в день. Если кортикостероиды противопоказаны, не переносятся или неэффективны, можно использовать нестероидные иммунодепрессанты.
Оксиметазолин гидрохлорид 0,1% глазной раствор, α-адренергический агонист, стимулирующий симпатически иннервированную мышцу Мюллера, может обеспечить временное облегчение птоза века.(105) Блокирование зрения одного глаза с помощью пластыря, затуманивание одной линзы очков с помощью клеящего вещества или ношение темных контактных линз облегчает бинокулярную диплопию. Поскольку утомляемость экстраокулярных мышц является динамической, призменные линзы и хирургическое вмешательство неэффективны, за исключением редких случаев, когда косоглазие стабильно и фиксировано. Блефаропластика проводится редко и с большой осторожностью, учитывая значительный риск развития кератопатии. Тимэктомия при окулярной МГ является спорной, учитывая отсутствие доказательств ее пользы в ретроспективных исследованиях. Однако тимектомия может быть рассмотрена для пациентов с окулярной МГ AChR, которые не поддаются лечению ингибиторами холинэстеразы и хотят избежать иммуносупрессии.(8)
Миастенический криз
Миастенический криз отражает дыхательную недостаточность из-за тяжелой слабости дыхательных мышц и мышц ротоглотки, которые поддерживают проходимость верхних дыхательных путей, очищая их от секрета. Явный миастенический криз определяется как тяжелая миастеническая слабость, требующая интубации или неинвазивной респираторной поддержки. Наступающий миастенический криз отражает быстрое усиление миастенической слабости, которое может привести к кризу в течение нескольких дней или недель. (33) Рутинный периоперационный уход исключается из этих определений. (106-109) Миастенический криз чаще всего возникает на ранних стадиях заболевания генерализованной МГ и у пациентов с тимомой; примерно у одной пятой пациентов с МГ наблюдается один или несколько эпизодов миастенического криза.107 Миастенический криз может быть вызван несколькими факторами: подострыми (особенно бронхолегочными) инфекции, хирургические процедуры, включая тимектомию, быстрое прекращение иммуносупрессии, начало или значительное увеличение дозы кортикостероидов, чрезмерное дозирование ингибиторов холинэстеразы, беременность и послеродовой период, а также лекарственные препараты, которые могут усиливать слабость при МГ  включая ботулинический нейротоксин и ингибиторы иммунных контрольных точек.(107) Примерно30% миастенических кризов не выявлено явных провоцирующих факторов.(108) Признаки надвигающегося миастенического криза включают тяжелую бульбарную слабость с неспособностью справляться с орофарингеальными выделениями, учащенное поверхностное дыхание, ортопноэ, использование вспомогательных дыхательных мышц и гиперкапнию с респираторным ацидозом. Гипоксемия является поздним признаком, наблюдаемым перед дыхательной недостаточностью. Пациенты с надвигающимся миастеническим кризом должны быть госпитализированы в отделение интенсивной терапии для наблюдения и защиты дыхательных путей, а также для получения неотложной терапии с целью быстрого улучшить основное заболевание МГ. При современной интенсивной терапии возможно полное выздоровление, а смертность от миастенического криза составляет менее 5 %.(107)
Для поддержания временного улучшения, достигнутого благодаря внутривенному введению иммуноглобулина или плазмообмену, необходимо начать или изменить длительную иммунотерапию (т. е. преднизон, нестероидный иммунодепрессант или и то, и другое). Для пациентов, которым не подходят кортикостероиды, промежуточные варианты (например, поддерживающая IVIg или подкожный иммуноглобулин, антагонист FcRn или ингибитор комплемента) могут служить мостом к отсроченному эффекту нестероидных иммунодепрессантов. Миастенический криз представляет собой кульминацию тяжелой и широко распространенной дисфункции концевой пластинки. Даже при быстром введении спасительной иммунотерапии, требуется время и терпение, чтобы структура и функция концевой пластинки нормализовались, прежде чем будет наблюдаться клиническое улучшение. Соответственно, средняя продолжительность интубации при миастеническом кризе составляет 12–13 дней. (108) Жизненная емкость легких и отрицательная сила вдоха, а также клиническое обследование силы сгибателей гортани и шеи (в качестве суррогатов мышц ротоглотки) помогают определить готовность к экстубации.
Беременность
Женщины составляют большинство пациентов с ранним началом МГ, и МГ может первоначально проявляться во время беременности или послеродового периода. Неврологи должны быть готовы обсуждать и оптимизировать лечение МГ у пациенток детородного возраста или беременных. Клиническое течение МГ во время беременности варьируется. Примерно у 19–50 % пациенток наблюдается ухудшение, у 30–39 % — улучшение, а у 20–42 % — никаких изменений. Обострения МГ чаще встречаются в первом или третьем триместре или в послеродовом периоде, но миастенический криз встречается очень редко.(109)
В идеале, минимальное проявление заболевания достигается до зачатия с помощью лечения с минимальным потенциальным риском для плода. Для пациентов с генерализованной AChR МГ тимектомия, в идеале, по крайней мере за 1 год до беременности, может минимизировать потребность в иммунотерапии. Тимектомия снижает риск обострения МГ во время беременности110 и преходящей неонатальной МГ. Для пациентов с MuSK МГ ритуксимаб может быть рассмотрен до беременности для достижения минимального проявления заболевания.К препаратам, которые считаются наименее опасными для плода при беременности в минимальных эффективных дозах, относятся пероральный пиридостигмин бромид, преднизон, азатиоприн, а также внутривенный иммуноглобулин или плазмообмен при обострении. Консенсусные рекомендации поддерживают преднизон в качестве иммунотерапии выбора.(33) Микофенолат мофетил, метотрексат и циклофосфамид являются тератогенами и противопоказаны при беременности. В настоящее время данных о безопасности применения новых биологических препаратов при МГ во время беременности недостаточно. (111,112)
Беременные пациентки с МГ должны получать акушерскую помощь высокого риска и рожать в центре с отделением интенсивной терапии новорожденных на случай развития преходящей неонатальной МГ, связанной с пассивной передачей материнских антител новорожденному. Следует избегать внутривенного введения магния и ингибиторов холинэстеразы из-за соответствующих рисков усиления миастенической слабости и маточных сокращений.33
Миастения, связанная с ингибиторами контрольных точек (checkpoint inhibitors)
Иммунные ингибиторы контрольных точек, используемые в лечении рака, могут вызывать де-ново MG или усугублять уже существующее заболевание. Иммунные ингибиторы контрольных точек позволяют Т-клетки атаковать и уничтожать опухолевые клетки путем блокирования ингибирующих белков на Т-лимфоцитах или опухолевых клетках. Они имеют побочные эффекты, выходящие за пределы мишени, в результате потери иммунной толерантности к собственным антигенам. Неврологические иммунологические побочные эффекты возникают у 1–2 % пациентов, получающих ингибиторы иммунных контрольных точек, обычно в течение 3 месяцев после начала лечения.(113) Наиболее распространенными неврологическими иммунологическими побочными эффектами, связанными с терапией ингибиторами контрольных точек, являются иммунологический миозит, иммунологическая невропатия и иммунологическая МГ, причем миастенические синдромы составляют около 10 % этих случаев.
МГ, связанная с ингибиторами иммунных контрольных точек, обычно возникает как перекрывающийся синдром с миозитом и миокардитом, с высокой смертностью.
Иммуноопосредованная МГ обычно серонегативна, молниеносна и монофазна (за исключением случаев, когда ранее существовавшая серопозитивная МГ не была диагностирована). Бульбарная и респираторная слабость более выражены, чем при большинстве идиопатических МГ.(114) Лечение миозита или МГ, связанного с ингибиторами иммунных контрольных точек, включает приостановку приема ингибиторов иммунных контрольных точек и лечение внутривенным введением метилпреднизолона с последующим постепенным снижением дозы преднизона. В тяжелых случаях может быть использована плазмообменная терапия или внутривенное введение иммуноглобулина. В недавних отчетах отмечается улучшение иммуноопосредованного MG с ингибированием комплемента.(115,116)
Использование ингибиторов иммунных контрольных точек для лечения рака у пациентов с известной МГ является спорным. Консенсусные рекомендации рекомендуют обсуждение перед лечением, избегание комбинаций ингибиторов иммунных контрольных точек, которые имеют больший потенциал для тяжелых иммуноопосредованных нежелательных явлений, и тщательный клинический мониторинг перед каждым циклом ингибиторов иммунных контрольных точек. (8)
ОБЩИЕ СООБРАЖЕНИЯ ПО ЗДОРОВЬЮ
Внимательное общее медицинское наблюдение имеет важное значение для пациентов с МГ, включая скрининг на нарушения сна и консультирование по вопросам питания и физических упражнений, особенно у пациентов, принимающих кортикостероиды. (117)  Физические упражнения безопасны при стабильной МГ легкой и средней тяжести и приводят к улучшению силы, повседневной функциональности и качества жизни.(118)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Диагностика МГ может быть сложной, и задержки в диагностике примерно на 1 год остаются типичными.(119,120) Для определения тактики лечения необходимы биомаркеры активности заболевания, особенно для пациентов с сопутствующими заболеваниями или выраженной усталостью. За последнее десятилетие в лечении были достигнуты значительные успехи в области целевой биологической иммунотерапии, и в настоящее время на продвинутой стадии клинических испытаний находятся еще больше биологических препаратов. Однако доступ к новым методам лечения может быть ограничен логистикой их применения или барьерами в области медицинского страхования. Хотя эти методы лечения имеют дополнительный терапевтический потенциал, текущий клинический опыт позволит определить оптимальные условия для их применения.