Аутоиммунный энцефалит

Содержание:
  1. Введение
  2. Эпидемиология
  3. Подходы к категоризации аутоиммунного энцефалита
  4. Энцефалит, связанный с антителами к LGI1
  5. Энцефалит, связанный с антителами к NMDA-рецептору
  6. Заболевания, ассоциированные с антителами к CASPR2
  7. Другие антитела к клеточным поверхностным антигенам
  8. Синдромы, ассоциированные с антителами к внутриклеточным мишеням
  9. Дифференциальная диагностика
  10. Оценка антител
  11. Иммунотерапия
  12. Клинические исходы
  13. Перспективные клинические и трансляционные исследования
  14. Заключение

Введение

За последние два десятилетия произошёл драматический рост числа признанных аутоиммунных неврологических заболеваний, и ни в одной группе это не проявилось столь отчётливо, как при аутоиммунных энцефалитах.1–3 В случае аутоиммунного энцефалита, особенно с учётом того, что головной мозг до недавнего времени рассматривался как орган с иммунологической привилегией, описание более чем 20 ассоциированных с заболеванием и патогенных антител представляет собой крупный концептуальный прорыв. Этот прирост знаний оказал значительное клиническое влияние, приведя к быстрому внедрению тестирования на антитела в повседневную неврологическую практику.

Этот путь «от лаборатории к постели больного» в основном был обусловлен потенциалом обратимости симптомов под влиянием иммунотерапии у пациентов с аутоиммунным энцефалитом, которые представляют собой группу неврологических диагнозов, «которые нельзя пропустить». Таким образом, современная неврологическая помощь требует обязательного учета аутоиммунного энцефалита в соответствующих клинических контекстах.

В настоящее время тестирование на антитела широко используется у пациентов, которые в течение нескольких дней или месяцев предъявляют жалобы на когнитивные нарушения, судороги, двигательные расстройства и выраженные психиатрические симптомы. Хотя столь разнообразная симптоматика увеличивает риск гипердиагностики аутоиммунного энцефалита, она подчёркивает необходимость взвешенного выбора серологических тестов на антитела и тщательной корреляции результатов с клинической картиной. Последующие шаги по назначению иммунотерапии и ведению пациента должны координироваться со специалистами по аутоиммунным энцефалитам для включения в практику самых последних данных в этой быстро развивающейся области.

Пациенты с этими сложными состояниями выигрывают от ранней и точной диагностики. Данная статья фокусируется на наблюдениях, ориентированных на пациента, которые служат фундаментом для правильной диагностики аутоиммунного энцефалита. В ней представлены практический подход к тестированию на антитела и интерпретации результатов, преимущества иммунотерапии для пациентов и очерчены нерешённые медицинские потребности, сохраняющиеся несмотря на существующие методы лечения. Интегрируя данные о патогенезе аутоиммунного энцефалита и клинических испытаниях, статья освещает новые и уже внедряемые терапевтические подходы, которые в ближайшее время могут быть приняты в клиническую практику.

Эпидемиология

В стремительно развивающейся области неудивительно, что впервые описанные состояния изначально считаются редкими. Однако по мере увеличения доступности широкого тестирования на антитела и улучшения распознавания ключевых клинических признаков со стороны врачей становится всё более очевидным, что аутоиммунный энцефалит по крайней мере столь же распространён, как инфекционные формы энцефалита в странах с высоким уровнем дохода.4 По мере роста числа распознаваемых антител и более чёткой дефиниции серонегативных форм аутоиммунного энцефалита заболеваемость аутоиммунным энцефалитом, вероятно, значительно превзойдёт заболеваемость его инфекционными аналогами.

Хотя конкретные цифры несколько различаются между существующими исследованиями аутоиммунного энцефалита, наиболее частыми антителами, направленными против эпитопов на поверхности клетки, являются антитела к leucine-rich glioma inactivated protein 1 (LGI1), N-метил-D-аспартатному (NMDA) рецептору, contactin-associated protein-like 2 (CASPR2), рецепторам γ-аминомасляной кислоты типа A (GABAA) или типа B (GABAB) и миелиновому олигодендроцитарному гликопротеину (MOG). Эти антитела, как считается, непосредственно обусловливают соответствующие клинические синдромы.

LGI1 является наиболее частой мишенью в целом (заболеваемость приблизительно 1–2 случая на миллион в год) и почти исключительно выявляется у взрослых. Антитела к NMDA-рецептору являются следующими по частоте и обычно встречаются у более молодых пациентов. У пациентов в возрасте 35 лет и младше энцефалит, связанный с антителами к NMDA-рецептору, по распространённости превосходит энцефалит, обусловленный вирусом простого герпеса, в развитых странах.5 Кроме того, многочисленные новые сообщения о случаях аутоиммунного энцефалита в странах с низким и средним уровнем дохода свидетельствуют о том, что этот спектр синдромов встречается во всём мире, несмотря на относительную ограниченность доступности тестов на антитела в некоторых регионах.6

Кроме того, ряд антител, направленных против внутриклеточных эпитопов, также ассоциированы с аутоиммунным энцефалитом, в особенности антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты 65 (GAD65), глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP) и различным паранеопластическим антигенам, наиболее часто antineuronal nuclear antibody type 1 (ANNA-1; также известное как anti-Hu) и collapsin response mediator protein-5 (CRMP-5; также известное как anti-CV2) (ТАБЛИЦЫ 2-1 и 2-2).4 Более подробную информацию можно найти в статье «Paraneoplastic Neurologic Disorders» (Паранеопластические неврологические расстройства) Анастасии Зекериду, MD, PhD,7 в этом выпуске Continuum.

Подходы к категоризации аутоиммунного энцефалита

Крайне важно распознавать ключевые клинические признаки, ассоциированные с аутоиммунным энцефалитом. Диапазон клинических проявлений и результатов дополнительных исследований в спектре синдромов аутоиммунного энцефалита очень широк и суммирован в ТАБЛИЦЕ 2-1. Один из подходов к организации этих диагнозов — «объединять» их в клинические синдромы, другой — «разделять» на категории по специфическим антителам.

В данной статье каждый синдром «разделён» по ассоциированным с ним антителам, что даёт возможность сравнивать и сопоставлять клинические особенности, параклинические данные и исходы для антитело-определённых категорий. Напротив, существующие диагностические критерии «объединяют» клинические признаки и данные исследований для выявления более широких категорий возможного аутоиммунного энцефалита (ТАБЛИЦА 2-2), после чего могут быть выделены отдельные подтипы по антителам. Оба подхода являются разумными с клинической точки зрения, однако последний может быть более практичным для повседневной клинической работы и может быть дополнен панельным тестированием на антитела для более точного уточнения категории. В то же время первый подход может позволить сразу направить пациента с высокоспецифичным набором признаков к точному диагностическому варианту.

Важность последующего «разделения» этих синдромов, где это возможно, иллюстрируется различиями в клинической картине, ассоциациях с опухолями и ответе на лечение между категориями, определяемыми антителами. Таким образом, точное соответствие «антитело–синдром» позволяет обеспечить более индивидуализированную помощь и предоставлять пациенту и его семье более точную информацию. В этой статье антитело используется как отправная точка для определения характеристик ассоциированного синдрома, в то время как в клинической практике эти связи могут выявляться как прямым, так и косвенным путем; поэтому также рассматриваются более широкие дифференциальные диагнозы.

Энцефалит, связанный с антителами к LGI1

Антитела к синаптическому белку LGI1 впервые были описаны в 2010 году.8 Большинство пациентов с антителами к LGI1 ранее классифицировались как имеющие антитела к калиевым каналам; однако многочисленные подводные камни и клинически значимые проблемы, связанные с тестом на антитела к калиевым каналам, привели к тому, что клиницисты теперь более конкретно ориентируются на антитела к LGI1.9,10

Пациенты с антителами к LGI1 чаще являются мужчинами, чем женщинами (примерно 2:1), и лишь немногие пациенты моложе 50 лет имеют эти антитела при первичном обращении.8,11,12 Медиана возраста дебюта составляет около 65 лет, и некоторые пациенты предъявляют симптомы уже в девятом десятилетии жизни.8,11–13 В отличие от многих синдромов аутоиммунного энцефалита, антитела к LGI1 лишь изредка ассоциируются с опухолями, преимущественно тимомами и мелкоклеточными карциномами легкого; поэтому регулярная переоценка опухолевого статуса у этих пациентов была бы нетипичной практикой, в отличие от более характерных паранеопластических состояний.

Клиническая симптоматика обычно развивается на протяжении нескольких недель, хотя у части пациентов начало может быть более острым, а у других — требовать месяцев, чтобы признаки были распознаны. Несмотря на очевидные преимущества иммунотерапии, обсуждаемые далее, некоторые серии случаев показывают, что до 40% пациентов, получающих эти методы лечения, могут давать рецидивы.8,11,12

Судорожные приступы

Ключевой признак энцефалита, связанного с LGI1, — характер судорожных приступов (СЛУЧАЙ 2-1). У этих пациентов отмечается одна из самых высоких частот судорог в неврологии, при этом некоторые испытывают сотни приступов в день в разгар заболевания. Клиническая картина приступов также делает их особенными. Хотя в структуру приступов могут входить типичные признаки медиально-височной эпилепсии, такие как автоматизмы и ощущение «поднимающегося эпигастрия», существуют более специфические фенотипы, включая пиломоторные пароксизмы, тепловые ощущения и пароксизмальные приступы головокружения, а также патогномоничное описание фасциобрахиальных дистонических приступов.11–14

Пиломоторные приступы могут наблюдаться и при других состояниях, но в непредвзятом анализе они часто ассоциированы с антителами, нередко именно к LGI1.15 Пароксизмальные приступы головокружения представляют собой необычный фенотип, характеризующийся очень кратковременными и интенсивными эпизодами головокружения без сопутствующих объективных неврологических знаков.16 Хотя само по себе это описание неспецифично, в контексте других признаков, ассоциированных с антителами к LGI1, такие пароксизмальные приступы головокружения могут служить ценным клиническим ориентиром.

Термин «фасциобрахиальные дистонические приступы» был введён для описания кратковременной (обычно <2 секунд) дистонической позы руки (примерно в 100% случаев), лица (примерно в 90%) и иногда ноги (примерно в 40%), возникающей десятки и сотни раз в день (РИСУНОК 2-1).11–13,17 Феноменология моторного компонента особенно важна, поскольку движения более медленные и дистонические по сравнению с кортикальной миоклонией и не сопровождаются болью, характерной для тонических спазмов. Кроме того, с точки зрения специфичности, на сегодняшний день пациенты с классическими фасциобрахиальными дистоническими приступами без антител к LGI1, насколько известно автору, не описаны; следовательно, фасциобрахиальные дистонические приступы выглядят патогномоничными. Важно, что в острой фазе пациенты часто демонстрируют сразу несколько типов перечисленных семиологий. Все приступы кратковременны и стереотипны, что соответствует их иктальной природе. Генерализованные приступы возникают позже в течении болезни и, как правило, являются единичными эпизодами.

На ранних стадиях заболевания судороги обычно являются единственным проявлением и нарастают по частоте, пока у пациентов не появляются когнитивные и поведенческие нарушения. Поэтому судорожное начало заболевания до развития когнитивного дефицита особенно важно своевременно распознать и должно приводить к очень раннему назначению иммунотерапии, которая, по-видимому, предотвращает надвигающееся когнитивное ухудшение.11,17

Когнитивные нарушения

Помимо судорог, ещё одной ключевой особенностью энцефалита, связанного с LGI1, является амнезия. Большинство пациентов развивают выраженную антероградную амнезию, соответствующую двустороннему поражению гиппокампа, а также ретроградные провалы, которые не подчиняются чёткому временно́му градиенту.18 В острой фазе также наблюдаются изменения личности, приподнятое или депрессивное настроение и повышенная эмоциональность. Последняя — ещё одна отличительная черта данного поведенческого профиля и почти всегда сопровождается выраженной слезливостью.19 Эти характеристики вместе с темпом развития симптомов помогают отличать энцефалит, связанный с LGI1, от других форм быстро прогрессирующей деменции.20

Результаты дополнительных исследований

У пациентов с энцефалитом, связанным с LGI1, результаты стандартных исследований часто не выявляют существенных отклонений. Анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) обычно демонстрирует нормальное количество лейкоцитов и нормальный уровень белка. МРТ головного мозга может выявлять гиперинтенсивность гиппокампа и миндалины на Т2-взвешенных изображениях, а также поражение базальных ганглиев, особенно у пациентов с фасциобрахиальными дистоническими приступами. Однако всё чаще, вероятно благодаря более раннему распознаванию клинических признаков, МРТ головного мозга остаётся нормальной.

У части пациентов с нормальной МРТ позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) может выявлять патологию медиальных отделов височных долей. ЭЭГ нередко демонстрирует клиническую и субклиническую судорожную активность с умеренным замедлением фоновой активности.12,14,21 Таким образом, данное состояние часто проявляется без изменений МРТ и СМЖ, которые традиционно ассоциируются с воспалительным процессом.

Дополнительным признаком этого состояния является гипонатриемия, которая выявляется примерно у половины пациентов и может служить полезной диагностической подсказкой. Кроме того, аллель HLA-DRB1*07:01 обнаруживается примерно у 90% пациентов с энцефалитом, связанным с LGI1, и может представлять дополнительный диагностический маркёр в сложных случаях.22,23

Диагностические критерии возможного аутоиммунного энцефалита

ТАБЛИЦА 2-2. Диагностические критерии возможного аутоиммунного энцефалитаa

Диагноз может быть установлен при выполнении всех трёх следующих критериев:

  1. Подострое начало (быстрое прогрессирование менее чем за 3 месяца) нарушений рабочей памяти (нарушение кратковременной памяти), изменения психического статусаb или психиатрических симптомов.
  2. Наличие по крайней мере одного из следующих признаков:
    • новые очаговые симптомы поражения центральной нервной системы;
    • судороги, которые не объясняются ранее известным эпилептическим расстройством;
    • плеоцитоз в СМЖ (число лейкоцитов более 5 клеток/мм3);
    • МРТ-признаки, характерные для энцефалитаc.
  3. Обоснованное исключение альтернативных причин.

a Перепечатано с разрешения Graus F и соавт., Lancet Neurol.79 © 2016 Elsevier Ltd.
b Изменение психического статуса определяется как снижение или изменение уровня сознания, вялость или изменение личности.
c Гиперинтенсивный сигнал на МРТ головного мозга на Т2-взвешенных FLAIR-последовательностях, преимущественно ограниченный одной или обеими медиальными височными долями (лимбический энцефалит) или мультифокальные изменения в сером и/или белом веществе, соответствующие демиелинизации или воспалению.

Энцефалит, связанный с антителами к NMDA-рецептору

Антитела к возбуждающему NMDA-рецептору преимущественно нацелены на субъединицу NR1 этого гетеромерного канала. Энцефалит, связанный с антителами к NMDA-рецептору, проявляется диффузной энцефалопатией, которая чаще поражает женщин, чем мужчин (примерно 3:1), и около 50% пациентов с этим состоянием моложе 18 лет, включая детей младше 1 года.24–26

Примерно у 30% женщин с этим состоянием, главным образом в возрасте 18–35 лет, выявляются овариальные тератомы.24–26 Напротив, овариальные тератомы значительно менее распространены у детей и подростков, а также у пожилых пациентов, у которых чаще встречаются различные злокачественные опухоли.24–26 Кроме того, примерно 5% случаев энцефалита, связанного с антителами к NMDA-рецептору, развиваются в течение нескольких недель или месяцев после перенесённой инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, что свидетельствует о чёткой связи между инфекционными и аутоиммунными формами энцефалита.27

Психиатрическая симптоматика

Помимо отличий в демографических характеристиках, ключевым отличием между энцефалитом, связанным с антителами к NMDA-рецептору, и энцефалитом, связанным с антителами к LGI1, является выраженная психиатрическая симптоматика при дебюте заболевания у пациентов с энцефалитом, связанным с NMDA-рецептором. Это часто приводит к тому, что пациенты первоначально попадают в поле зрения психиатрических служб и получают неверный диагноз первичного психиатрического расстройства.

Однако психопатология при энцефалите, связанном с антителами к NMDA-рецептору, имеет особый характер и включает в себя высоко смешанный фенотип, формирующийся за несколько дней или недель.28 Клиническая картина включает основные проявления в виде ажитации, агрессии, галлюцинаций, бреда, тревоги, мутизма и бессонницы; многие пациенты демонстрируют сразу несколько или большинство из этих признаков. Таким образом, психопатология при энцефалите, связанном с антителами к NMDA-рецептору, охватывает многие традиционно разделённые психиатрические симптомы и может представлять собой клинический синдром, отличающийся от первичных психиатрических диагнозов, перечисленных, например, в МКБ-10 или DSM-5.28

Неврологические проявления

В повседневной клинической практике именно появление более типичных неврологических проявлений чаще всего приводит к распознаванию энцефалита, связанного с антителами к NMDA-рецептору. В частности, пациенты с этим состоянием могут уже в первые дни заболевания развивать судороги и когнитивные нарушения.25,29,30

У взрослых примерно через 1–2 недели после дебюта обычно формируется двигательное расстройство. Подобно психопатологии, это сложный и разнообразный фенотип, часто включающий элементы хореи, стереотипий и дистонии у одного и того же пациента.31,32 Иногда эти движения могут быть практически непрерывными, как при status dystonicus. Кроме того, кататония является распространённым признаком, который пересекает границу между психиатрическими и двигательными нарушениями и служит очередным «красным флагом», указывающим на данное состояние.28,29,33 У детей двигательные нарушения нередко являются первым проявлением заболевания.30 Более подробную информацию об аутоиммунных двигательных расстройствах можно найти в статье «Autoimmune Movement Disorders» Беттины Балинт, MD,34 в этом выпуске Continuum.

Кроме того, у пациентов с энцефалитом, связанным с антителами к NMDA-рецептору, могут развиваться тяжёлая мультиорганная дисавтономия и синдром гиповентиляции, которые могут указывать на поражение ствола мозга.25,30 Эти два фактора могут объяснять значительную часть летальности, ассоциированной с этим состоянием.

Результаты исследований

Стандартная МРТ головного мозга у большинства пациентов с энцефалитом, связанным с антителами к NMDA-рецептору, обычно и, на первый взгляд, парадоксально остаётся нормальной, учитывая тяжесть клинической картины. Однако функциональная визуализация, в том числе исследование проводящих путей белого вещества, выявляет выраженные нарушения. В СМЖ обычно обнаруживается лимфоцитарный плеоцитоз, а ЭЭГ, как правило, демонстрирует замедление фона.

Другие фенотипы

Энцефалит, связанный с антителами к NMDA-рецептору, определяется наличием этих антител, особенно в СМЖ. Несмотря на отдельные сообщения, эти антитела не имеют клинического значения у большинства пациентов с нейропсихиатрическими проявлениями системной красной волчанки.35 То же самое справедливо для первичных психотических расстройств, при которых эти антитела не обнаруживаются в СМЖ и выявляются лишь в сыворотке у немногих пациентов.36,37 Такое сочетание положительных результатов в сыворотке при отрицательных антителах в СМЖ обычно имеет ограниченное клиническое значение. Очень небольшое число психиатрических случаев может быть обусловлено антителами к NMDA-рецептору.38 Эти пациенты на ранних стадиях могут предъявлять исключительно психиатрическую симптоматику, но часто в течение нескольких дней развивают многие ключевые признаки, описанные выше.

Заболевания, ассоциированные с антителами к CASPR2

Антитела к CASPR2 ассоциированы с одной из более распространённых форм аутоиммунного энцефалита. У пациентов с антителами к CASPR2 выделяют два основных синдрома поражения головного мозга: (1) преимущественно лимбическая энцефалопатия и (2) синдром Морвана. Оба варианта значительно чаще встречаются у мужчин, чем у женщин (описано соотношение примерно 9:1), преимущественно в возрасте 60–70 лет.8,16,39

Темп развития заболевания часто растянут на несколько месяцев, частично перекрываясь с такими состояниями, как более быстро прогрессирующие формы нейродегенерации, например болезнь Крейтцфельдта–Якоба. Синдром Морвана характеризуется наличием тяжёлой дисавтономии (особенно гипергидроза и сердечно-сосудистой нестабильности), бессонницы, гипервозбудимости периферических нервов (часто нейромиотония) и поведенческого синдрома с небольшим количеством судорог, но выраженными психиатрическими нарушениями, включая галлюцинации, ажитацию и бредовые идеи, которые встречаются чаще, чем при энцефалопатии, ассоциированной с антителами к CASPR2.39

У пациентов с синдромом Морвана часто выявляются сопутствующие антитела к LGI1, и примерно у 25% обнаруживается тимома, которая является частой причиной смерти в этой группе. Напротив, у пациентов с преимущественно лимбической энцефалопатией и антителами к CASPR2 преобладают дезориентация, амнезия, судороги, обычно отсутствуют сопутствующие антитела и редко выявляются опухоли.8

У пациентов с антителами к CASPR2 может наблюдаться широкий спектр двигательных расстройств. Наиболее часто встречаются атаксия, миоклонус и тремор, а также менее привычные синдромы, такие как пароксизмальная атаксия и ортостатический миоклонус ног.40 Кроме того, нейропатическая боль — недавно признанный частый компонент этих синдромов, более выраженный у пациентов с синдромом Морвана. Она может быть весьма мучительной и, вероятно, обусловлена поражением волокон малого диаметра, учитывая её клинический характер и снижение плотности интраэпидермальных нервных волокон кожи.41 Подобный болевой синдром может встречаться и у пациентов с антителами к LGI1, хотя реже и с лучшим ответом на иммунотерапию, чем у пациентов с антителами к CASPR2.

Результаты исследований

У пациентов с заболеваниями, ассоциированными с антителами к CASPR2, СМЖ и МРТ часто не выявляют существенных отклонений. ЭЭГ, как правило, отражает наличие энцефалопатии у большинства пациентов. Выявление гипервозбудимости периферических нервов при игольчатой ЭМГ является специфическим признаком и значительно сужает круг дифференциальной диагностики.

Антитела к CASPR2 нередко выявляются у пациентов контрольных групп при использовании коммерчески доступных тест-наборов; однако высокие титры и наличие антител в СМЖ позволяют снизить риск ложноположительных сывороточных результатов.42 Значительная часть этих пациентов имеет аллель HLA-DRB1:11*01, что свидетельствует о выраженной иммуногенетической предрасположенности к этому заболеванию.22,43

Диагностика

Как и в случае энцефалита, связанного с антителами к LGI1, длительность развития заболевания и относительная скудность признаков воспаления по данным визуализации и стандартного исследования СМЖ приводят к тому, что эти пациенты часто не соответствуют существующим критериям возможного аутоиммунного энцефалита (ТАБЛИЦА 2-2). Поэтому своевременное рассмотрение этих диагнозов требует понимания различий между отдельными антитело-определёнными синдромами.

Другие антитела к клеточным поверхностным антигенам

Существует ряд антител, нацеленных на внеклеточный домен нейрональных белков, которые также тесно ассоциированы с формами аутоиммунного энцефалита. По клиническому опыту, остальные антитела к клеточной поверхности, связанные с аутоиммунным энцефалитом, встречаются реже.

Антитела к рецептору GABAB и рецептору AMPA

Антитела к рецептору GABAB и рецептору α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) обычно ассоциированы с классическими формами лимбического энцефалита, характеризующимися острым или подострым началом амнезии, судорог и поведенческих изменений, как правило, с отёком медиальных отделов височных долей и гиперинтенсивностью на Т2-взвешенных и FLAIR-последовательностях МРТ. Оба типа антител часто имеют паранеопластические ассоциации с мелкоклеточным раком лёгкого и тимомой (ТАБЛИЦА 2-1).

Энцефалит, связанный с антителами к рецептору GABAB, может также быть причиной нового рефрактерного эпилептического статуса, а также состояния, соответствующего быстро прогрессирующей деменции без судорог.20,44 Некоторые пациенты при этом удовлетворяют критериям вероятной болезни Крейтцфельдта–Якоба.

Антитела к рецептору GABAA

Заболевания, связанные с антителами к рецептору GABAA, проявляются более диффузным, менее лимбик-центричным энцефалитом, что соответствует характерным мультифокальным корковым и подкорковым поражениям, наблюдаемым на Т2-взвешенных МРТ. Характерный вид этих поражений на МРТ является важным диагностическим признаком с высокой специфичностью, который обычно доступен до получения результатов тестирования на антитела.45

Антитела к глициновому рецептору

У пациентов с антителами к глициновому рецептору развивается энцефалопатия, обычно ассоциированная с выраженными слуховыми и тактильными реакциями испуга, спазмами, ригидностью и миоклонусом, а также стволовыми глазодвигательными и бульбарными нарушениями, пирамидными знаками и дисавтономией.46 Это состояние, иногда обозначаемое как «прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом», может встречаться у пациентов в широком возрастном диапазоне — от очень молодых до очень пожилых — и с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Лишь у меньшинства пациентов наблюдается острое начало. Подобно энцефалитам, связанным с антителами к LGI1 и CASPR2, у большинства случаев начало хроническое и, следовательно, не удовлетворяет критериям возможного аутоиммунного энцефалита. Результаты дополнительных исследований могут сильно варьировать, часто МРТ остаётся нормальной, но в СМЖ могут быть признаки воспаления.

Антитела к DPPX

У пациентов с антителами к DPPX — белку, экспрессируемому как в энтеральном нервном сплетении, так и в головном мозге, — нередко отмечается впечатляющая гастроинтестинальная симптоматика в виде диареи, выраженного снижения массы тела (медиана около 20 кг) и запоров.47 Эти пациенты развивают энцефалопатию, часто с выраженным миоклонусом, судорогами, стволовой симптоматикой и тремором, и многие демонстрируют значительные улучшения на фоне иммунотерапии. В-клеточная лимфома является признанной, хотя и относительно редкой ассоциацией.

Антитела к IgLON5

Антитела к IgLON5 выявили особенно любопытную связь между нейродегенерацией и нейровоспалением.48 У пациентов с этими антителами обнаруживаются выраженные отложения тау-белка, а также сильные ассоциации с определёнными аллелями HLA и, разумеется, антитела к клеточной поверхности нейронов. Пациенты с антителами к IgLON5 обычно на протяжении месяцев и лет предъявляют жалобы на нарушения сна, бульбарную дисфункцию и разнообразные двигательные расстройства. Когнитивные нарушения, глазодвигательные расстройства и дисавтономия обычно играют более второстепенную роль.

Клиническая картина заболевания, связанного с антителами к IgLON5, по данным литературы напоминает различные нейродегенеративные состояния. Однако точная природа этих проявлений отличает его от большинства форм нейродегенерации. Так, ассоциированное нарушение сна включает элементы как фазы быстрого движения глаз (REM), так и не-REM-сна с реализацией сновидений и эпизодами апноэ; двигательное расстройство характеризуется нарушением походки, атаксией, миоклонусом и хореей. Хотя заболевание нередко имеет длительное, постепенное течение, становится всё более очевидным, что на ранних стадиях у многих пациентов в СМЖ выявляется плеоцитоз.49 Вероятно, в соответствии с этим раннее применение иммунотерапии может быть эффективным, тогда как более позднее лечение часто ассоциировано с неблагоприятным исходом, включая летальный.

Антитела к MOG

Антитела к MOG изначально были описаны в контексте классических демиелинизирующих поражений — зрительного неврита и миелита в рамках спектра оптиконевромиелита, а также острого диссеминированного энцефаломиелита (ADEM).50 С тех пор стало ясно, что антитела к MOG могут выявляться и у пациентов с более кортикально ограниченным энцефалитом (часто обозначаемым как «cerebral cortical encephalitis»). Хотя полный спектр энцефалитов, ассоциированных с MOG, ещё предстоит уточнить в ближайшие годы, два конкретных синдрома энцефалита заслуживают обсуждения здесь, особенно учитывая, что частота антител к MOG, вероятно, не ниже частоты, отмеченной ранее.

ADEM — это энцефалопатия, преимущественно поражающая детей, которые развивают спутанность сознания и судороги. На МРТ при этом отмечаются изменения в белом веществе и глубоком сером веществе, и теперь известно, что примерно 50% таких пациентов имеют антитела к MOG.51 Напротив, более кортикальный энцефалит, ассоциированный с антителами к MOG, известен как «unilateral cortical FLAIR-hyperintense lesions in anti-MOG-associated encephalitis with seizures» (FLAMES) и характеризуется энцефалитом на фоне односторонних или двусторонних кортикальных гиперинтенсивных очагов.

У одного и того же пациента ADEM, церебральный кортикальный энцефалит и FLAMES-вариант энцефалита могут сосуществовать с оптическим невритом и протяжёнными формами миелита, либо в рамках стремительного единого эпизода, либо как самостоятельные рецидивирующие события.

Синдромы, ассоциированные с антителами к внутриклеточным мишеням

Ряд антител также ассоциирован с аутоиммунным энцефалитом, но нацелен на внутриклеточные компоненты нейроглиальных белков. К ним относятся, в частности, антитела к GAD65 и GFAP.

Антитела к GFAP

Часто выявляемым антителом в повседневной неврологической практике являются антитела к GFAP. Антитела к GFAP обнаруживаются при широком спектре состояний, включающих различные формы энцефалита, менингита и миелита.52 Одной из характерных радиологических особенностей является выраженное периваскулярное радиальное контрастное усиление, наблюдаемое приблизительно у половины пациентов. Хотя эти антитела направлены к внутриклеточным эпитопам и, следовательно, вероятно, не являются непосредственно патогенными, они, по-видимому, служат полезным маркёром иммунотерапевтически ответного заболевания.

Антитела к GAD65

Антитела к GAD65, которые, вероятно, не являются напрямую патогенными, также часто выявляются. Антитела к GAD могут способствовать диагностике различных неврологических синдромов; более подробная информация приводится в статье «Stiff Person Syndrome and GAD Antibody–Spectrum Disorders» Мариноса C. Далакаса, MD, FAAN,53 в этом выпуске Continuum. Аналогично, антитела к так называемым паранеопластическим антигенам, в частности ANNA-1 (anti-Hu), ANNA-2 (anti-Ri), CRMP-5 (anti-CV2) и Kelch-подобному белку 11 (KLHL11), могут ассоциироваться с различными синдромами энцефалита. Дополнительную информацию можно найти в статье «Paraneoplastic Neurologic Disorders» Анастасии Зекериду, MD, PhD,7 в этом же выпуске.

Дифференциальная диагностика

Поскольку эти расстройства ассоциированы с нарушениями когнитивных функций и поведения, двигательными расстройствами, судорогами, поражением периферических нервов и других отделов нервной системы, дифференциальный диагноз чрезвычайно широк. Однако для каждого отдельного синдрома существует более узкий круг дифференциальной диагностики.

Например, у пациентов с антителами к LGI1 и CASPR2 целесообразно рассматривать их в более широком контексте быстропрогрессирующей деменции, включая болезнь Крейтцфельдта–Якоба, инфекционные формы энцефалита и опухоли медиальной височной доли.21 Напротив, для пациентов с энцефалитом, связанным с антителами к NMDA-рецептору, более актуальными дифференциальными диагнозами являются передозировки рекреационных наркотиков (например, кетамина), метаболические энцефалопатии и первичные психические расстройства.

Оценка антител

Для клинических неврологов важно понимать ключевые аспекты диагностического тестирования, чтобы эффективно интерпретировать результаты. Принципиально все описанные выше клинические синдромы определяются конкретными выявленными антителами. Каждый тест на антитела имеет свои особенности и требует внимания к быстро пополняющейся литературе, чтобы соответствовать лучшим стандартам практики; универсальных правил не существует. Поэтому чрезвычайно важно обсуждать результаты тестирования на антитела, особенно если они не соответствуют клинической картине, с экспертом по аутоиммунной неврологии, поскольку сами лаборатории обычно не располагают достаточным клиническим контекстом и информацией о возможных альтернативных методах анализа для оценки значимости полученных результатов.

Несмотря на наличие нюансов, существует несколько общих принципов, которые полезно учитывать.

Тестирование СМЖ и сыворотки

Практически во всех случаях аутоиммунного энцефалита разумно направлять в лабораторию как СМЖ, так и сыворотку. Это может быть затруднительно в ситуациях, когда получение СМЖ сложно (например, у новорождённых или тяжело возбуждённых пациентов). В других ситуациях, наоборот, СМЖ может быть предпочтительнее сыворотки, например после курса плазмафереза.

Тем не менее оба типа образцов могут иметь дополнительную ценность. В целом исследования СМЖ имеют высокую специфичность и, соответственно, низкий риск ложноположительных результатов. Однако даже при анализе СМЖ возможны ложноположительные результаты, и только тестирование СМЖ может не выявить некоторые специфические случаи, например часть пациентов с антителами к LGI1. Сыворотка зачастую обладает более высокой чувствительностью, вероятно, потому что уровень антител в сыворотке значительно выше, чем в СМЖ,54 однако это сопровождается более высоким риском ложноположительных результатов, особенно для некоторых антител, таких как антитела к MOG или CASPR2.42,51

Этот риск ложноположительных результатов создаёт угрозу для пациента, что подтверждается высоким уровнем неправильно поставленных диагнозов, преимущественно основанных на клинически нерелевантных сывороточных результатах.55 При этом уровни антител ни в одном из типов биоматериала не доказали свою информативность в динамической оценке течения заболевания; для этого предпочтительным показателем остаётся клинический статус пациента.

Методы тестирования

Интерпретация результатов тестирования на антитела также должна учитывать используемый метод иммунологического анализа (РИСУНОК 2-2). Например, хорошо показано, что применение дополнительных методов (таких как живые или фиксированные клеточные тест-системы в сочетании с тканевыми тест-системами на основе иммуногистохимии) может уменьшать риск ложноположительных результатов по сравнению с использованием одного метода. Однако тканевые тест-системы в особенности требуют визуальной оценки характера связывания и подвержены межнаблюдательной вариабельности.

Также важно подчеркнуть, что для выявления антител к клеточной поверхности использование ELISA, в особенности, редко даёт клинически полезную информацию. Результаты, полученные в лабораториях, применяющих ELISA или линейные иммуноблоты, следует интерпретировать с осторожностью. Наконец, как показано на примере антител к аквапорину-4 (AQP4), а также при аутоиммунных энцефалитах, использование живых клеточных тест-систем (live cell–based assays) вместо фиксированных имеет дополнительную ценность. Поскольку в живых клеточных системах антиген представлен в нативной форме без фиксации, логично предположить, что такой подход позволяет получить более клинически значимые результаты.56,57

Серонегативный аутоиммунный энцефалит

Важно выявлять пациентов с клинически определёнными формами аутоиммунного энцефалита, не имеющими известных антител, поскольку, по оценкам, они могут составлять до 30% всех случаев аутоиммунного энцефалита и демонстрируют одни из самых неблагоприятных исходов.58 Серонегативный аутоиммунный энцефалит в первую очередь диагностируется клинически, но в качестве полезного дополнения научные экспертные лаборатории могут выявлять новые антительные реакции, оценивая связывание сыворотки или СМЖ с поверхностью живых нейронов (live neuron–based assay) и срезами мозга грызуна (tissue-based assays).

Характеризация таких пока неизвестных реактивностей уже привела к ряду важных открытий в этой области, и многие другие, вероятно, ещё ожидают своего описания. Однако серонегативный аутоиммунный энцефалит должен диагностироваться только после серьёзного и тщательного анализа широкого круга дифференциальных диагнозов, чтобы определить, нет ли альтернативного объяснения наблюдаемой симптоматики.

Иммунотерапия

Существует несколько ключевых принципов лечения, в основном основанных на сочетании клинического опыта, экспертного консенсуса и наблюдательных исследований. Хотя симптоматическая терапия может быть полезна у небольшой части пациентов, она не устраняет основной патогенетический механизм. Поэтому назначение иммунотерапии является основой лечения пациентов с аутоиммунным энцефалитом.

Хотя показано, что быстрое назначение иммунотерапии, иногда в течение нескольких дней от дебюта заболевания, улучшает исходы пациентов при наиболее распространённых формах аутоиммунного энцефалита,11,30,59 эта необходимость должна уравновешиваться временем и тщательностью, требуемыми для уверенного подтверждения диагноза и, следовательно, обоснованного использования потенциально токсичных иммуносупрессивных препаратов. С другой стороны, учитывая расширяющееся понимание клинических признаков, ассоциированных с аутоиммунным энцефалитом, нет необходимости дожидаться результатов тестирования на антитела для начала иммунотерапии.

Поскольку клиническое распознавание обычно опирается на повторный опыт ведения подобных случаев, при первой возможности к раннему распознаванию и лечению этих пациентов должны привлекаться специалисты, имеющие опыт ведения аутоиммунных энцефалитов. Все эти простые шаги направлены на ускорение рационального назначения иммунотерапии.

Кроме того, на протяжении всего лечебного процесса, особенно с учётом отличий между отдельными заболеваниями, крайне важно поддерживать тесный контакт с экспертным центром для консультаций по ведению этих сложных пациентов. Опыт ведения подобных больных позволяет лучше понимать, когда и как эскалировать или снижать интенсивность иммунотерапии, а также какие потенциальные осложнения необходимо учитывать.

Иммунотерапевтические методы условно делят на препараты первой, второй и третьей линии. Такая ступенчатая эскалация иммунотерапии является ценным подходом в клинической практике.

Иммунотерапия первой линии

Большинство пациентов первоначально получают высокие дозы глюкокортикостероидов, вводимых внутривенно или per os. При некоторых формах аутоиммунного энцефалита ответ на стероиды может быть драматичным. Например, у пациентов с антителами к LGI1 частота приступов может уменьшиться с сотен до нескольких приступов в день всего за одну неделю терапии стероидами, и примерно через 2 месяца лечения большинство пациентов становятся свободными от судорог.12

Стероиды часто комбинируют с плазмаферезом или внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ); оба метода относятся к терапии первой линии. Применение ВВИГ у пациентов с антителами к LGI1 является единственным вмешательством, эффективность которого подтверждена в рандомизированном контролируемом исследовании.60 Хотя эффект ВВИГ оказался выше, чем плацебо, как в отношении прекращения судорог, так и улучшения когнитивных функций, величина эффекта была относительно скромной, что позволяет считать, что стероиды остаются предпочтительным лечением. Это подтверждается наблюдательными сравнительными данными.61

Плазмаферез является доказанно эффективным методом при заболеваниях периферической нервной системы, однако его ценность при антитело-опосредованных заболеваниях центральной нервной системы менее очевидна. Тем не менее, по экспертным оценкам, плазмаферез представляет собой эффективное вмешательство у многих пациентов с аутоиммунным энцефалитом.62

У пациентов с энцефалитом, связанным с антителами к NMDA-рецептору, эти методы первой линии позволяют вернуть примерно 50% больных к хорошему функциональному исходу (оценка по модифицированной шкале Рэнкина <3), особенно при назначении в течение 30 дней от начала симптомов.30,59 Кроме того, у пациентов с энцефалитом, связанным с LGI1, раннее назначение иммунотерапии первой линии позволяет предотвратить формирование стойкого когнитивного дефекта. В целом эти методы первой линии, назначаемые последовательно или одновременно, оказываются эффективными, но выраженность эффекта варьирует в зависимости от подтипа аутоиммунного энцефалита, определяемого антителами.

Ещё одним важным вмешательством, иногда рассматриваемым как форма иммунотерапии, является удаление опухоли у пациентов с паранеопластическими формами. Хотя это возможно лишь у небольшой доли пациентов с аутоиммунным энцефалитом, радикальное удаление опухоли может устранить ключевое место генерации автоантиген-реактивных лимфоцитов, тем самым устраняя один из основных драйверов заболевания.63,64

Иммунотерапия второй и третьей линии

К основным методам иммунотерапии второй линии относятся ритуксимаб и циклофосфамид. Они редко бывают необходимы пациентам с антителами к LGI1 и могут быть менее эффективны при этом варианте енцефалита.65 Напротив, у пациентов с антителами к NMDA-рецептору эти препараты, по-видимому, позволяют добиться эффекта у части больных, резистентных к терапии первой линии.

В целом комбинация иммунотерапии первой и второй линий у пациентов с энцефалитом, связанным с антителами к NMDA-рецептору, снижает как летальность, так и выраженность остаточного дефицита.30,59,65 Это, вероятно, справедливо и для пациентов с энцефалитом, связанным с антителами к IgLON5, у которых раннее назначение этих методов может иметь ещё большее значение, вероятно за счёт предотвращения необратимого отложения тау-белка.49

Иммунотерапия третьей линии, включающая тоцилизумаб и бортезомиб, также обсуждается в литературе, в частности у пациентов с энцефалитом, связанным с антителами к NMDA-рецептору, и серонегативными формами аутоиммунного энцефалита.58,66,67 В этой клинической ситуации, когда пациенты резистентны к препаратам первой и второй линий, возможна эскалация терапии за счёт этих средств. Разумеется, это теоретически повышает риск инфекций и комбинированных осложнений иммунотерапии. Тем не менее такие подходы могут быть необходимы у части пациентов с наиболее резистентными формами аутоиммунного энцефалита.

Рецидивы

Рецидивы представляют собой частую проблему у многих пациентов с аутоиммунным энцефалитом; они описаны с частотой от 15% до 40% при энцефалитах, связанных с антителами к LGI1, NMDA-рецептору, CASPR2 и рецептору GABAB.8,11,12,16,25,26,30,39,43,44 На практике при рецидивах обычно проводится реактивная эскалация иммунотерапии. Однако оптимальным было бы, если бы будущие исследования позволили идентифицировать пациентов с высоким риском рецидивов и предложить им превентивное лечение.

Клинические исходы

Несмотря на применение иммунотерапии, у пациентов с аутоиммунным энцефалитом нередко сохраняются остаточные нарушения и инвалидизирующие проявления. Пациенты с энцефалитом, связанным с антителами к LGI1, могут демонстрировать незначительный дефицит при формальном когнитивном тестировании и по шкале Рэнкина, однако более детальные опросники часто выявляют нарушения настроения, выраженную усталость и функциональные ограничения, существенно влияющие на качество жизни.68

Большинство детей с энцефалитом, связанным с антителами к NMDA-рецептору, испытывают утомляемость и проблемы с устойчивым вниманием, которые коррелируют с качеством жизни, несмотря на удовлетворительные показатели по шкале Рэнкина.69 Это может отражать необходимость в оценках исходов, которые не только улучшают показатели по шкале Рэнкина, но и выявляют неудовлетворённые медицинские потребности. Следовательно, требуются более продвинутые методы мониторинга.

Перспективные клинические и трансляционные исследования

В настоящее время в области аутоиммунных энцефалитов проводятся клинические испытания, направленные на изучение различных новых стратегий иммунотерапии у пациентов с этими состояниями.

Хотя на сегодняшний день завершено лишь одно рандомизированное исследование при аутоиммунном энцефалите,60 многие другие сейчас находятся в стадии проведения. Среди них — изучение применения сатрализумаба, имеющего сходный механизм действия с тоцилизумабом, при энцефалитах, связанных с антителами к LGI1 и NMDA-рецептору;70 деплеция В-клеток, экспрессирующих антиген CD19 (inebilizumab), при энцефалите, связанном с антителами к NMDA-рецептору;71 стойкое снижение уровня IgG с помощью ингибитора FcRn (rozanolixizumab) у пациентов с энцефалитом, связанным с антителами к LGI1;72 и применение бортезомиба у пациентов с тяжёлыми формами аутоиммунного энцефалита.73

Хотя рандомизированные контролируемые исследования считаются «золотым стандартом» экспериментального дизайна в клинической фармакотерапии, они имеют ряд внутренних ограничений.74 Кроме того, при редких и тяжёлых состояниях, таких как аутоиммунный энцефалит, трудности в организации клинических исследований могут существенно ограничивать число пациентов, которых удаётся включить.

Следовательно, в этой области существует явная и неотложная потребность в более глубоком понимании иммуно- и нейробиологических механизмов, поддающихся терапевтическому воздействию, лежащих в основе аутоиммунных энцефалитов (РИСУНОК 2-3). При отсутствии последовательных и масштабных клинических испытаний именно это может представлять наилучшую возможность расшифровать клинически значимый патогенез и построить на его основе терапевтические вмешательства.

Действительно, в этой области уже достигнут ряд значимых успехов, суммированных в специальных обзорах.54,75 К ним относятся понимание механизмов утраты иммунологической толерантности, роли СМЖ и периферии в формировании патогенных антител, наличие у пациентов предрасполагающих, потенциально модифицируемых факторов окружающей среды и генетических факторов, а также механизмы, посредством которых антитела изменяют функцию нейронов и синапсов.

Изучение этих аспектов преследует цель разработки терапевтических подходов, которые лучше адресуют специфические биологические процессы при аутоиммунных энцефалитах. Например, теперь известно, что агонист NMDA-рецептора может как предотвращать, так и нивелировать поведенческие нарушения, вызванные пассивным переносом антител к NMDA-рецептору у мышей, что потенциально может иметь прямой клинический эквивалент.76 Аналогично, роль шейных лимфоузлов в патогенезе этих состояний открывает рациональную возможность таргетировать менингеальную лимфатическую систему как механизм предотвращения распространения заболевания.63,77

Заключение

Знание часто характерных клинических признаков, ассоциированных с аутоиммунным энцефалитом, позволяет рано заподозрить и распознать эти диагнозы. Существующие критерии могут помогать этому процессу, но не должны рассматриваться как замена клиническому суждению, особенно учитывая ежегодно расширяющийся список аутоиммунных энцефалитов с всё более разнообразными фенотипами.

Дополнительным осложняющим фактором является необходимость в актуальных знаниях и ограниченное число экспертов по аутоиммунным заболеваниям центральной нервной системы. Поэтому при консультациях со специалистами по аутоиммунным энцефалитам клиническое распознавание ключевых признаков в сочетании с данными МРТ, исследования СМЖ и ЭЭГ должно направлять раннее и точное назначение иммунотерапии для улучшения исходов. Эти клинические методы должны сочетаться с тестированием на антитела, которое помогает подтвердить диагноз и в дальнейшем индивидуализировать терапию.

В будущем результаты клинических испытаний и трансляционных исследований позволят оптимизировать схемы иммунотерапии и тем самым ещё больше улучшить качество помощи и исходы у пациентов с аутоиммунным энцефалитом.

Список литературы

  1. Ramanathan S, Al-Diwani A, Waters P, Irani SR. The autoantibody-mediated encephalitides: from clinical observations to molecular pathogenesis. J Neurol. 2021;268(5):1689–1707. doi: 10.1007/s00415-019-09590-9
  2. Varley JA, Strippel C, Handel A, Irani SR. Autoimmune encephalitis: recent clinical and biological advances. J Neurol. 2023;270(8):4118–4131. doi: 10.1007/s00415-023-11685-3
  3. Dalmau J, Graus F. Antibody-mediated encephalitis. N Engl J Med. 2018;378(9):840–851. doi: 10.1056/NEJMra1708712
  4. Dubey D, Pittock SJ, Kelly CR, et al. Autoimmune encephalitis epidemiology and a comparison to infectious encephalitis. Ann Neurol. 2018;83(1):166–177. doi: 10.1002/ana.25131
  5. Gable MS, Sheriff H, Dalmau J, Tilley DH, Glaser CA. The frequency of autoimmune NMDA receptor encephalitis surpasses individual viral etiologies in young individuals. Clin Infect Dis. 2012;54(7):899–904. doi: 10.1093/cid/cir1038
  6. Uy CE, Mayxay M, Harrison R, et al. Detection and significance of neuronal autoantibodies in meningoencephalitis in Lao PDR. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2022;116(10):959–965. doi: 10.1093/trstmh/trac023
  7. Zekeridou A. Paraneoplastic neurologic disorders. Continuum 2024;30(4):1021–1051.
  8. Irani SR, Alexander S, Waters P, et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins LGI1 and CASPR2. Brain. 2010;133(9):2734–2748. doi: 10.1093/brain/awq213
  9. van Sonderen A, Schreurs MWJ, de Bruijn MAAM, et al. The relevance of VGKC positivity in the absence of LGI1 and Caspr2 antibodies. Neurology. 2016;86(18):1692–1699. doi: 10.1212/WNL.0000000000002637
  10. Lang B, Makuch M, Moloney T, et al. Intracellular and non-neuronal targets of voltage-gated potassium channel complex antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88(4):353–361. doi: 10.1136/jnnp-2016-314758
  11. de Bruijn MAAM, Aarsen FK, van Oosterhout MP, et al. Long-term neuropsychological outcome following pediatric anti-NMDAR encephalitis. Neurology. 2018;90(22):e1997–e2005. doi: 10.1212/WNL.0000000000005605
  12. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate satralizumab in NMDAR or LGI1 encephalitis (NCT0550364). Updated May 10, 2024. clinicaltrials.gov/study/NCT05503264
  13. ClinicalTrials.gov. The ExTINGUISH trial of inebilizumab in NMDAR encephalitis (NCT04372615). Updated July 21, 2023. clinicaltrials.gov/study/NCT04372615
  14. ClinicalTrials.gov. Rozanolixizumab in LGI1 encephalitis (NCT04875978). Updated May 24, 2024. clinicaltrials.gov/study/NCT04875975
  15. ClinicalTrials.gov. Bortezomib for severe autoimmune encephalitis (NCT03993262). Updated March 12, 2024. clinicaltrials.gov/study/NCT03993262
  16. Paneth NS, Joyner MJ, Casadevall A. The fossilization of randomized clinical trials. J Clin Invest. 2022;132(4):e158499. doi: 10.1172/JCI158499
  17. Ramanathan S, Brilot F, Irani SR, Dale RC. Origins and immunopathogenesis of autoimmune CNS disorders. Nat Rev Neurol. 2023;19(3):172–190. doi: 10.1038/s41582-023-00776-4
  18. Mannara F, Radosevic M, Planagumà J, et al. Allosteric modulation of NMDA receptors prevents antibody effects of patients with anti-NMDAR encephalitis. Brain. 2020;143(9):2709–2720. doi: 10.1093/brain/awaa195
  19. Damato V, Theorell J, Al-Diwani A, et al. Rituximab abrogates aquaporin-4–specific germinal center activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(24):e2121804119. doi: 10.1073/pnas.2121804119
  20. Uy CE, Binks S, Irani SR. Autoimmune encephalitis: clinical spectrum and management. Pract Neurol. 2021;21(5):412–423. doi: 10.1136/practneurol-2020-002567
  21. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016;15(4):391–404. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00401-9
  22. Binks S, Varley J, Lee W, et al. Distinct HLA associations of LGI1 and CASPR2-antibody diseases. Brain 2018;141(8):2263-2271. doi: 10.1093/brain/awy109.
  23. Kim TJ, Lee ST, Moon J, et al. Anti-LGI1 encephalitis is associated with unique HLA subtypes. Ann Neurol 2017;81(2):183-192. doi: 10.1002/ana.24860.
  24. Bastiaansen AEM, de Bruijn MAAM, Schuller SL, et al. Anti-NMDAR encephalitis in the Netherlands, focusing on late-onset patients and antibody test accuracy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021;9(2):e1127. doi: 10.1212/NXI.0000000000001127.
  25. Irani SR, Bera K, Waters P, et al. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly nonparaneoplastic disorder of both sexes. Brain 2010;133(Pt 6):1655-1667. doi: 10.1093/brain/awq113.
  26. Dalmau J, Armangué T, Planagumà J, et al. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models. Lancet Neurol 2019;18(11):1045-1057. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30244-3.
  27. Armangue T, Spatola M, Vlagea A, et al. Frequency, symptoms, risk factors, and outcomes of autoimmune encephalitis after herpes simplex encephalitis: a prospective observational study and retrospective analysis. Lancet Neurol 2018;17(9):760-772. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30244-8.
  28. Al-Diwani A, Handel A, Townsend L, et al. The psychopathology of NMDAR-antibody encephalitis in adults: a systematic review and phenotypic analysis of individual patient data. Lancet Psychiatry 2019;6(3):235-246. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30001-X.
  29. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7(12):1091-1098. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70224-2.
  30. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013;12(2):157-165. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70310-1.
  31. Varley JA, Webb AJS, Balint B, et al. The movement disorder associated with NMDAR antibody-encephalitis is complex and characteristic: an expert video-rating study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90(6):724-726. doi: 10.1136/jnnp-2018-318584.
  32. Stamelou M, Plazzi G, Lugaresi E, Edwards MJ, Bhatia KP. The distinct movement disorder in anti-NMDA receptor encephalitis may be related to Status Dissociatus: a hypothesis. Mov Disord 2012;27(11):1360-1363. doi: 10.1002/mds.25072.
  33. Herken J, Prüss H. Red flags: clinical signs for identifying autoimmune encephalitis in psychiatric patients. Front Psychiatry 2017;8:25. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00025.
  34. Balint B. Autoimmune ataxia and other autoimmune movement disorders. Continuum (Minneap Minn) 2024;30(4, Autoimmune Neurology):1088-1109.
  35. Varley JA, Andersson M, Grant E, et al. Absence of neuronal autoantibodies in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Ann Neurol 2020;88(6):1244-1250. doi: 10.1002/ana.25908.
  36. Theorell J, Ramberger M, Harrison R, et al. Screening for pathogenic neuronal autoantibodies in serum and CSF of patients with first-episode psychosis. Transl Psychiatry 2021;11(1):566. doi: 10.1038/s41398-021-01701-3.
  37. Hoffmann C, Zong S, Mané-Damas M, et al. Absence of autoantibodies against neuronal surface antigens in sera of patients with psychotic disorders. JAMA Psychiatry 2020;77(3):322-325. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.3679.
  38. Kayser MS, Titulaer MJ, Gresa-Arribas N, Dalmau J. Frequency and characteristics of isolated psychiatric episodes in anti–N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. JAMA Neurol 2013;70(9):1133-1139. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.3216.
  39. Irani SR, Pettingill P, Kleopa KA, et al. Morvan syndrome: clinical and serological observations in 29 cases. Ann Neurol 2012;72(2):241-255. doi: 10.1002/ana.23577.
  40. Gövert F, Abrante L, Becktepe J, et al. Distinct movement disorders in contactin-associated protein-like-2 antibody-associated autoimmune encephalitis. Brain 2023;146(2):657-667. doi: 10.1093/brain/awac276.
  41. Ramanathan S, Tseng M, Davies AJ, et al. Leucine-rich glioma-inactivated 1 versus contactin-associated protein-like 2 antibody neuropathic pain: clinical and biological comparisons. Ann Neurol 2021;90(4):683-690. doi: 10.1002/ana.26189.
  42. Bien CG, Mirzadjanova Z, Baumgartner C, et al. Anti-contactin-associated protein-2 encephalitis: relevance of antibody titres, presentation and outcome. Eur J Neurol 2017;24(1):175-186. doi: 10.1111/ene.13180.
  43. Muñiz-Castrillo S, Joubert B, Elsensohn MH, et al. Anti-CASPR2 clinical phenotypes correlate with HLA and immunological features. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020;91(10):1076-1084. doi: 10.1136/jnnp-2020-323226.
  44. van Coevorden-Hameete MH, de Bruijn MAAM, de Graaff E, et al. The expanded clinical spectrum of anti-GABABR encephalitis and added value of KCTD16 autoantibodies. Brain 2019;142(6):1631-1643. doi: 10.1093/brain/awz094.
  45. Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2014;13(3):276-286. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70299-0.
  46. Carvajal-González A, Leite MI, Waters P, et al. Glycine receptor antibodies in PERM and related syndromes: characteristics, clinical features and outcomes. Brain 2014;137(Pt 8):2178-2192. doi: 10.1093/brain/awu142.
  47. Boronat A, Gelfand JM, Gresa-Arribas N, et al. Encephalitis and antibodies to dipeptidyl-peptidase-like protein-6, a subunit of Kv4.2 potassium channels. Ann Neurol 2013;73(1):120-128. doi: 10.1002/ana.23756.
  48. Gaig C, Graus F, Compta Y, et al. Clinical manifestations of the anti-IgLON5 disease. Neurology 2017;88(18):1736-1743. doi: 10.1212/WNL.0000000000003887.
  49. Grüter T, Möllers FE, Tietz A, et al. Clinical, serological and genetic predictors of response to immunotherapy in anti-IgLON5 disease. Brain 2023;146(2):600-611. doi: 10.1093/brain/awac090.
  50. O’Connor KC, McLaughlin KA, De Jager PL. Self-antigen tetramers discriminate between myelin autoantibodies to native or denatured protein. Nat Med 2007;13(2):211-217. doi: 10.1038/nm1488.
  51. Sechi E, Cacciaguerra L, Chen JJ, et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease (MOGAD): a review of clinical and MRI features, diagnosis, and management. Front Neurol 2022;13:885218. doi: 10.3389/fneur.2022.885218.
  52. Flanagan EP, Hinson SR, Lennon VA, et al. Glial fibrillary acidic protein immunoglobulin G as biomarker of autoimmune astrocytopathy: analysis of 102 patients. Ann Neurol 2017;81(2):298-309. doi: 10.1002/ana.24881.
  53. Dalakas MC. Stiff person syndrome and GAD antibody–spectrum disorders. Continuum (Minneap Minn) 2024;30(4, Autoimmune Neurology):1110-1135.
  54. Sun B, Ramberger M, O’Connor KC, Bashford-Rogers RJM, Irani SR. The B cell immunobiology that underlies CNS autoantibody-mediated diseases. Nat Rev Neurol 2020;16(9):481-492. doi: 10.1038/s41582-020-0381-z.
  55. Flanagan EP, Geschwind MD, Lopez-Chiriboga AS, et al. Autoimmune encephalitis misdiagnosis in adults. JAMA Neurology 2023;80(1):30-39. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.4251.
  56. McCracken L, Zhang J, Greene M, et al. Improving the antibody-based evaluation of autoimmune encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017;4(6):e404. doi: 10.1212/NXI.0000000000000404.
  57. Waters PJ, McKeon A, Leite MI, et al. Serologic diagnosis of NMO: a multicenter comparison of aquaporin-4-IgG assays. Neurology 2012;78(9):665-671; discussion 669. doi: 10.1212/WNL.0b013e318248dec1.
  58. Lee WJ, Lee HS, Kim DY, et al. Seronegative autoimmune encephalitis: clinical characteristics and factors associated with outcomes. Brain 2022;145(10):3509-3521. doi: 10.1093/brain/awac166.
  59. Nosadini M, Eyre M, Molteni E, et al. Use and safety of immunotherapeutic management of N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis: a meta-analysis. JAMA Neurol 2021;78(11):1333-1344. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.3188.
  60. Dubey D, Britton J, McKeon A. Randomized placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin in autoimmune LGI1/CASPR2 epilepsy. Ann Neurol 2020;87(2):313-323. doi: 10.1002/ana.25655.
  61. Rodriguez A, Klein CJ, Sechi E, et al. LGI1 antibody encephalitis: acute treatment comparisons and outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022;93(3):309-315. doi: 10.1136/jnnp-2021-327302.
  62. Abboud H, Probasco JC, Irani S, et al. Autoimmune encephalitis: proposed best practice recommendations for diagnosis and acute management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021;92(7):757-768. doi: 10.1136/jnnp-2020-325300.
  63. Al-Diwani A, Theorell J, Damato V, et al. Cervical lymph nodes and ovarian teratomas as germinal centres in NMDA receptor-antibody encephalitis. Brain 2022;145(8):2742-2754. doi: 10.1093/brain/awac088.
  64. Makuch M, Wilson R, Al-Diwani A, et al. N-methyl-D-aspartate receptor antibody production from germinal center reactions: therapeutic implications. Ann Neurol 2018;83(3):553-561. doi: 10.1002/ana.25173.
  65. Thaler FS, Zimmermann L, Kammermeier S, et al. Rituximab treatment and long-term outcome of patients with autoimmune encephalitis: real-world evidence from the GENERATE registry. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021;8(6):e1088. doi: 10.1212/NXI.0000000000001088.
  66. Lee WJ, Lee ST, Shin YW, et al. Teratoma removal, steroid, ivig, rituximab and tocilizumab (T-SIRT) in anti-nmdar encephalitis. Neurotherapeutics 2021;18(1):474-487. doi: 10.1007/s13311-020-00921-7.
  67. Scheibe F, Prüss H, Mengel AM, et al. Bortezomib for treatment of therapy-refractory anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 2017;88(4):366-370. doi: 10.1212/WNL.0000000000003536.
  68. Binks SNM, Veldsman M, Easton A, et al. Residual fatigue and cognitive deficits in patients after leucine-rich glioma-inactivated 1 antibody encephalitis. JAMA Neurol 2021;78(5):617-619. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.0477.
  69. de Bruijn MAAM, Aarsen FK, van Oosterhout MP, et al. Long-term neuropsychological outcome following pediatric anti-NMDAR encephalitis. Neurology 2018;90(22):e1997-e2005. doi: 10.1212/WNL.0000000000005605.
  70. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of satralizumab in patients with anti-N-methyl-D-aspartic acid receptor (NMDAR) or anti-leucine-rich glioma-inactivated 1 (LGI1) encephalitis (NCT0550364). Updated May 10, 2024. Accessed April 24, 2024. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05503264.
  71. ClinicalTrials.gov. The ExTINGUISH trial of inebilizumab in NMDAR encephalitis (NCT04372615). Updated July 21, 2023. Accessed April 29, 2024. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04372615.
  72. ClinicalTrials.gov. A study to test the efficacy, safety, and pharmacokinetics of rozanolixizumab in adult study participants with leucine-rich glioma inactivated 1 autoimmune encephalitis (NCT04875978). Updated May 24, 2024. Accessed April 29, 2024. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04875975.
  73. ClinicalTrials.gov. Trial to evaluate efficacy and safety of bortezomib in patients with severe autoimmune encephalitis (NCT03993262). Updated March 12, 2024. Accessed April 29, 2024. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03993262.
  74. Paneth NS, Joyner MJ, Casadevall A. The fossilization of randomized clinical trials. J Clin Invest 2022;132(4):e158499. doi: 10.1172/JCI158499.
  75. Ramanathan S, Brilot F, Irani SR, Dale RC. Origins and immunopathogenesis of autoimmune central nervous system disorders. Nat Rev Neurol 2023;19(3):172-190. doi: 10.1038/s41582-023-00776-4.
  76. Mannara F, Radosevic M, Planagumà J, et al. Allosteric modulation of NMDA receptors prevents the antibody effects of patients with anti-NMDAR encephalitis. Brain 2020;143(9):2709-2720. doi: 10.1093/brain/awaa195.
  77. Damato V, Theorell J, Al-Diwani A, et al. Rituximab abrogates aquaporin-4-specific germinal center activity in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders. Proc Natl Acad Sci U S A 2022;119(24):e2121804119. doi: 10.1073/pnas.2121804119.
  78. Uy CE, Binks S, Irani SR. Autoimmune encephalitis: clinical spectrum and management. Pract Neurol 2021;21(5):412-423. doi: 10.1136/practneurol-2020-002567.
  79. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016;15(4):391-404. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00401-9.
Made on
Tilda