ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ МИГРЕНИ

Профилактическое лечение мигрени направлено на снижение частоты и выраженности приступов, повышение эффективности терапии острых приступов, уменьшение связанной с головной болью нетруоспособности и улучшение качества жизни. Существует несколько классов эффективных профилактических препаратов, включая антигипертензивные средства, антидепрессанты и противоэпилептические препараты. Названия этих классов отражают их разработку и первоначальное одобрение для показаний, отличных от мигрени, с последующим открытием их эффективности при мигрени (1). В данной статье они называются неспецифическими профилактическими препаратами для лечения мигрени, и они остаются основой профилактической терапии.
Накопленные данные свидетельствуют о том, что вазоактивный нейропептид — кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP) — играет ключевую роль в патофизиологии мигрени (2). Успех терапии, направленной против CGRP, подтвердил эту механистическую гипотезу и привел к созданию нового поколения препаратов, разработанных специально для лечения мигрени. Для профилактики существуют два класса CGRP-ориентированных препаратов: моноклональные антитела, которые блокируют лиганд или его рецептор и пероральные антагонисты рецептора (гепанты). В настоящее время доступно четыре препарата CGRP-моноклональных антител и четыре гепанта. Все четыре моноклональных антитела одобрены для профилактического лечения как эпизодической, так и хронической мигрени. Среди гепантов: уброгепант и завегепант применяются исключительно для лечения острых приступов; атогепант одобрен для профилактики эпизодической и хронической мигрени; римегепант одобрен для лечения острых приступов и профилактики эпизодической мигрени.
Сейчас накоплен большой объем данных рандомизированных исследований, длительных исследований безопасности, реальной клинической практики и обширного клинического опыта применения CGRP-ориентированных препаратов для профилактики мигрени. Несколько клинических руководств и консенсусных заявлений (3,4), систематические обзоры и метаанализы (5–9) формируют эту область знаний. Настоящая статья описывает практический подход к применению современных данных в профилактическом лечении мигрени и приводит два иллюстративных клинических случая.
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Лечение мигрени традиционно делится на профилактическое, принимаемое даже при отсутствии приступов, и острое, применяемое в момент приступа для купирования боли и сопутствующих симптомов с восстановлением функции. К формирующимся подходам относят краткосрочную профилактику и лечение в продроме, имеющие признаки одновременно профилактического и острого воздействия.
Хотя большинство профилактических и острых методов лечения представляют собой фармакологические или биологические препараты, широко применяются также устройства, поведенческие методы и модификация образа жизни (10). В целом цели профилактической терапии включают снижение частоты, выраженности, длительности и инвалидизации, связанной с приступами; уменьшение потребности в острых препаратах и риска лекарственно-индуцированной головной боли; повышение самоэффективности и качества жизни; снижение тревоги, связанной с головной болью, и межприступного бремени (4,11).
Не всем пациентам с мигренью требуется профилактическое лечение. По мере увеличения частоты приступов и выраженности инвалидизации потребность в профилактике также возрастает. Согласно консенсусному заявлению Американского общества головной боли, профилактику следует рассматривать, если приступы нарушают ежедневную активность несмотря на оптимизированную острую терапию, а частота и инвалидизация превышают определённые критерии (таблица 4-1) (12), при наличии лекарственно-индуцированной головной боли или по желанию пациента.
У пациентов с менее чем 6 днями головной боли в месяц решение о начале профилактики зависит, в частности, от выраженности связанной с мигренью нетрудоспособности. Нетрудоспособность определяется по шкале MIDAS (11 баллов и выше) (13) или по шкале HIT-6 (50 и выше) (14).
У пациентов с ≥6 днями мигрени в месяц наличие инвалидизации обычно не требуется для рекомендации профилактики, и не требуется даже для рассмотрения профилактики у пациентов с 4–5 днями мигрени в месяц.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИПрофилактическая терапия должна всегда рассматриваться как часть комплексного подхода к ведению пациентов с мигренью, если имеется достаточное сочетание частоты головных болей и выраженности инвалидизации. Полный план лечения также включает рекомендации по лечению острых приступов и разъяснения по вопросам образа жизни и поведенческой терапии. В этом разделе описаны основные принципы выбора и модификации профилактического лечения.
По возможности следует использовать препараты с доказанной эффективностью. В таблице 4-2 (4,15,16) представлены традиционные и CGRP-ориентированные профилактические лекарства, эффективность которых доказана или считается вероятной на основании клинических исследований. У пациентов, ранее не получавших профилактическое лечение, первым препаратом нередко выбирают неспецифическое пероральное средство или иногда натуральный продукт. Среди вариантов с доказательной базой выбор часто основан на сопутствующих заболеваниях и возможных нежелательных явлениях.
Например:
·       у пациентов с артериальной гипертензией предпочтительны бета-блокаторы или кандесартан;
·       у пациентов с ожирением топирамат может способствовать снижению массы тела и является оправданным выбором;
·       у пациентов с депрессией и бессонницей предпочтение может быть отдано амитриптилину.
Для большинства пероральных неспецифических препаратов наилучшей тактикой является начало с минимальной дозы с постепенным титрованием в зависимости от переносимости и эффекта. Эффективность профилактической терапии наиболее вероятна, если она индивидуализирована.
Основным ограничением многих неспецифических препаратов является низкая переносимость. Среди всех пациентов, начинающих приём перорального профилактического средства при хронической мигрени, только 25% продолжают приём исходного препарата через 6 месяцев, и лишь 14% продолжают его принимать через год (17). Самые частые причины прекращения терапии — недостаточная эффективность, плохая переносимость или их сочетание.
Адекватная проба неспецифического препарата требует периода оптимизации дозы, за которым следует этап наблюдения для оценки эффективности, поскольку эффект развивается постепенно. Этот процесс может занимать несколько недель или месяцев. Проблемы переносимости выявляются значительно быстрее.
Если исходный препарат оказывается полностью неэффективным, его постепенно отменяют и назначают средство другого фармакологического класса. Если же эффект частичный, к первому препарату часто добавляют второй. Когда достигается выраженный терапевтический ответ, можно попробовать отменить исходный препарат, чтобы оценить, достаточно ли второго в виде монотерапии.
После отсутствия успеха при применении двух классов неспецифических профилактических препаратов следует рассмотреть назначение ботулинического токсина типа А или CGRP-ориентированной терапии.
Помимо фармакотерапии, существует несколько одобренных нейромодуляционных устройств для профилактики мигрени. К ним относятся:
·       супраорбитальная транскутанная стимуляция нервов,
·       неинвазивная стимуляция блуждающего нерва,
·       однократная транскраниальная магнитная стимуляция,
·       транскутанная стимуляция постоянным или переменным током,
·       удалённая электрическая нейромодуляция и другие методы.
Эти устройства имеют благоприятный профиль безопасности и широко применяются у пациентов, которые не могут принимать или предпочитают избегать профилактических препаратов. Они часто используются во время беременности. Однако страховое покрытие подобных устройств обычно ограничено.

Роль ботулинического токсина типа A (onabotulinumtoxin A)На сегодняшний день ботулинический токсин типа А одобрен только для лечения хронической мигрени (то есть не эпизодической мигрени).
Препарат вводится по протоколу PREEMPT — это серия из 31 внутримышечной инъекции по 5 ЕД каждая (общая доза 155 ЕД), распределённых по семи мышечным группам, связанным с тригеминальными, затылочными и шейными чувствительными нервами (18,19).
Onabotulinumtoxin A является ценным инструментом профилактического лечения мигрени, и в настоящее время продолжаются исследования его применения при эпизодической мигрени (13).

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ МИГРЕНИ, НАПРАВЛЕННЫЕ ПРОТИВ CGRPПрепараты, воздействующие на кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP), могут назначаться взрослым пациентам и часто применяются вне официальных показаний у подростков. Обычно эти средства используют у пациентов, которые не переносят или не отвечают хотя бы на два неспецифических профилактических препарата с установленной или вероятной эффективностью (4).
В руководстве Европейской федерации по изучению головной боли рассмотрены 15 исследований при эпизодической мигрени и 10 исследований при хронической мигрени у взрослых. На основании этих данных рекомендуется применение эптинезумаба, эренумаба, фреманезумаба и галканезумаба как профилактических средств у взрослых с эпизодической или хронической мигренью (3).
Среди моноклональных антител:
·       эптинезумаб, фреманезумаб и галканезумаб блокируют лиганд CGRP;
·       эренумаб действует на рецептор CGRP.
Эренумаб, фреманезумаб и галканезумаб применяются в форме подкожных инъекций, тогда как эптинезумаб вводится внутривенно.

Особенности применения CGRP-таргетных препаратовТерапия моноклональными антителами против CGRP, гепантами, ботулиническим токсином типа А, а также многими нейромодуляционными устройствами и натуральными средствами с доказанной эффективностью может быть начата с оптимальной дозы, без необходимости в медленном титровании.
Это исключает необходимость длительного этапа подбора дозы, характерного для неспецифических пероральных препаратов, и ускоряет как наступление пользы, так и оценку эффективности.
Схемы дозирования моноклональных антител:
·       Эптинезумаб: внутривенно 100 мг или 300 мг каждые 3 месяца.
·       Эренумаб: подкожно 70 мг или 140 мг один раз в месяц.
·       Фреманезумаб:
o   225 мг подкожно ежемесячно или
o   675 мг (три инъекции по 225 мг) раз в 3 месяца.
·       Галканезумаб:
o   стартовая доза 240 мг (две инъекции по 120 мг),
o   затем 120 мг подкожно ежемесячно.
Три подкожных препарата назначаются с использованием автоинъекторов. Эптинезумаб чаще вводится в центрах инфузионной терапии; также доступна внутривенная инфузия в течение 30 минут в амбулаторных условиях.

ГепантыГепанты атогепант и римегепант удобны благодаря пероральному приёму.
·       Римегепант для профилактики назначается в дозе
75 мг через день, не более 18 таблеток в месяц.
Он одобрен для профилактики эпизодической, но не хронической мигрени.
·       Атогепант назначается в дозах:
o   10 мг, 30 мг или 60 мг при эпизодической мигрени;
o   60 мг 1 раз в день при хронической мигрени.
Это единственный пероральный CGRP-ориентированный препарат, одобренный для профилактики и эпизодической, и хронической мигрени.
У большинства пациентов терапию начинают сразу с 60 мг, кроме пациентов, склонных к запорам — им стартуют с 30 мг.
В отличие от неспецифических пероральных препаратов, которые требуют начала с низкой дозы и постепенного повышения, CGRP-ориентированная терапия начинается сразу с полной дозы, и клиническая польза часто развивается быстрее (20,21).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ CGRP-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВЭффективность моноклональных антител против CGRP при профилактическом лечении мигрени была изучена в не менее чем 25 рандомизированных клинических исследованиях:
·       15 исследований — у пациентов с эпизодической мигренью,
·       10 исследований — у пациентов с хронической мигренью (3).
У взрослых с эпизодической или хронической мигренью моноклональные антитела против CGRP — эптинезумаб, эренумаб, галканезумаб и фреманезумаб — оказались более эффективными, чем плацебо, что проявлялось в:
·       снижении количества мигренозных дней в месяц,
·       увеличении частоты ответа на лечение,
·       снижении потребности в препаратах для купирования острых приступов
Как правило, эффективность подкожных моноклональных антител становится статистически значимой в течение первой недели после введения. Дополнительные преимущества накапливаются при повторных дозах.

Данные по гепантамДва гепанта имеют доказательства эффективности как профилактические препараты:
1. АтогепантОценивался в фазе 3, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у взрослых с эпизодической мигренью. Пациенты получали атогепант 10 мг, 30 мг или 60 мг либо плацебо в течение 12 недель.
Среднее снижение количества мигренозных дней в месяц было:
·       −3.7 дня для атогепанта 10 мг,
·       −3.9 дня для 30 мг,
·       −4.2 дня для 60 мг,
·       −2.5 дня для плацебо (22).
Атогепант также изучался при хронической мигрени. За 12 недель лечения:
·       снижение мигренозных дней составило −6.9 (±0.4) при дозе 60 мг 1 раз в день,
·       и −5.1 (±0.4) в группе плацебо.
Разница с плацебо составила −1.8 дня (95% ДИ: −2.9 до −0.8; P = .0009) (23).

2. РимегепантПрофилактическая доза — 75 мг через день.
Изучался в фазе 2/3 (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование).
Основная конечная точка: изменение среднего количества мигренозных дней в месяц за недели 9–12.
Результаты:
·       −4.3 дня в группе римегепанта,
·       −3.5 дня в группе плацебо (P = .0099) (24).

Сравнение с традиционными пероральными препаратамиДанных по прямому сравнению CGRP-ориентированных препаратов с пероральными генерическими препаратами немного.
Одно исследование сравнивало эренумаб 70 и 140 мг в месяц с топираматом 50–100 мг в день (25):
·       снижение количества мигренозных дней было выраженнее при эренумабе
(−5.86 против −4.02; P < .001);
·       пациенты чаще достигали ≥50% снижения числа мигренозных дней
(55.4% против 31.2%; P < .001);
·       прекращение лечения из-за побочных эффектов было почти в 4 раза реже при эренумабе
(10.6% против 38.9%; P < .001) (24).
Плохая переносимость традиционных препаратов значительно ограничивала их эффективность и продолжение терапии.
ПЕРЕНОСИМОСТЬ CGRP-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВМоноклональные антитела к CGRP и гепанты в целом хорошо переносятся.
В клинических исследованиях наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при использовании моноклональных антител против CGRP были:
·       запор,
·       реакции в месте инъекции (26).

Сравнительная переносимость внутри классаВ метаанализе 19 клинических исследований CGRP-ориентированных препаратов (8):
·       наибольшую вероятность развития нежелательных явлений имели:
o   атогепант 60 мг 2 раза в день
(эта доза не одобрена регуляторно)
— отношение шансов (ОШ) 2.22 (95% ДИ: 1.26–3.91),
o   галканезумаб 240 мг
— ОШ 1.63 (95% ДИ: 1.33–2.00).
·       наибольшую вероятность прекращения лечения из-за побочных эффектов имел эптинезумаб 30 мг (ОШ 2.62; 95% ДИ: 1.03–6.66),
однако этот вывод основан на единственном исследовании эптинезумаба в дозе 30 мг, что существенно влияло на результат.
·       эптинезумаб показывал самую низкую вероятность нежелательных явлений и серьёзных нежелательных реакций,
·       эренумаб — самую низкую вероятность любых нежелательных явлений,
·       ежеквартальный фреманезумаб — самую низкую вероятность прекращения лечения из-за побочных эффектов (8).
Европейская федерация по изучению головной боли не выявила серьёзных проблем безопасности в 25 исследованиях, которые она анализировала.
Особые группы пациентов Беременность и лактацияБезопасность моноклональных антител против CGRP при беременности и грудном вскармливании не установлена, поэтому их применение в этих состояниях не рекомендуется.
Сосудистые заболеванияЕвропейская федерация по изучению головной боли рекомендует соблюдать осторожность при назначении CGRP-ориентированных препаратов пациентам с:
·       сосудистыми заболеваниями,
·       факторами риска сосудистых катастроф,
·       феноменом Рейно (3).
ЗапорыЭренумаб следует применять с осторожностью у пациентов с выраженной склонностью к запорам (3), что согласуется с данными инструкции по применению.
Переносимость гепантовИ атогепант, и римегепант в целом хорошо переносятся.
Атогепант (10, 30 или 60 мг 1 раз в день)Наиболее частые побочные явления:
·       запор — 6.9–7.7%,
·       тошнота — 4.4–6.1%.
Некоторые нежелательные явления (например, утомляемость, тревога) были дозозависимыми.
Серьёзные нежелательные реакции включали:
·       эпизод астмы у одного пациента,
·       случай неврита зрительного нерва у другого.
Обе реакции расценены как не связанные с препаратом (23).
РимегепантЧастота побочных эффектов была сопоставима с плацебо.
Нежелательные явления ≥2%:
·       назофарингит,
·       тошнота,
·       инфекции мочевых путей,
·       инфекции верхних дыхательных путей (24).
Серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, не выявлено.
Римегепант демонстрировал немного меньшую частоту побочных явлений по сравнению с атогепантом, однако это может быть связано с различиями в дозировках. Требуются прямые сравнительные исследования (3).

ВЫБОР CGRP-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ МИГРЕНИКак правило, препараты, нацеленные на кальцитонин-ген-связанный пептид, назначают пациентам, у которых был недостаточный ответ на один–четыре неспецифических пероральных профилактических препарата, в зависимости от контекста (4).
Множество исследований показали, что CGRP-ориентированные средства эффективны у пациентов, которые не ответили на два–четыре класса неспецифических пероральных профилактических препаратов (4,27–30).
В настоящее время неизвестно, каким образом количество предшествующих неудачных курсов неспецифической пероральной профилактической терапии влияет на условную вероятность ответа на следующий неспецифический препарат либо на первый CGRP-ориентированный препарат. Такие данные помогли бы оптимизировать требуемое число неуспешных попыток лечения перед переходом к терапии, направленной против CGRP.
Решение о назначении конкретного моноклонального антитела или гепанта является многопараметрическим. Выбор между ними должен индивидуализироваться с учётом:
·       характеристик самого препарата (см. таблицу 4-4),
·       особенностей пациента (клинические характеристики мигрени, профиль сопутствующих заболеваний),
·       предпочтений пациента.
Путь введения различается между моноклональными антителами и гепантами.
·       Моноклональные антитела вводятся подкожно с помощью автоинжекторов,
за исключением эптинезумаба, который вводится внутривенно один раз в три месяца.
·       Гепанты являются пероральными препаратами.
По наблюдениям автора, большинство пациентов предпочитают пероральный приём, однако некоторым пациентам больше подходят ежемесячные инъекции или внутривенные инфузии один раз в три месяца.
Ещё один важный аспект выбора — профиль побочных эффектов, который в целом для всего класса остаётся благоприятным. Среди моноклональных антител эренумаб чаще ассоциируется с запорами, что, возможно, связано с его действием на рецептор, а не на лиганд CGRP. У пациентов, склонных к запорам, предпочтение отдают антителам, блокирующим лиганд, а не рецептор.
Сообщалось также о возможной связи между приёмом эренумаба и повышением артериального давления (31). Однако анализ объединённых данных четырёх долгосрочных клинических исследований не выявил различий между плацебо и эренумабом в дозах 70 и 140 миллиграммов в отношении клинически значимого ухудшения показателей артериального давления в течение первых трёх месяцев терапии (14 процентов в группе плацебо, 13 процентов в группе эренумаба 70 миллиграммов и 14 процентов в группе эренумаба 140 миллиграммов), независимо от исходного уровня артериального давления (32).
По мере накопления данных пациентам, получающим эренумаб, следует контролировать артериальное давление, обращая внимание как на развитие гипертензии, так и на ухудшение ранее существующей гипертензии.

ПЛАНИРОВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ВРЕМЯ ВЫВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТАЕщё один важный фактор при выборе терапии — планирование беременности, поскольку безопасность CGRP-ориентированных препаратов во время беременности неизвестна.
Моноклональные антитела имеют средний период полувыведения около одного месяца, поэтому полное выведение (около девяноста пяти процентов) занимает приблизительно пять месяцев. Это требует значительного интервала отмены в случае, если пациентка планирует беременность.
В отличие от этого, атогепант и римегепант имеют период полувыведения около 11 часов и выводятся на девяносто пять процентов примерно за 55 часов. Таким образом, для этих препаратов требуется гораздо более короткий период «отмывки».
Аналогичным образом, при возникновении неблагоприятной реакции на моноклональное антитело период ожидания полного выведения препарата будет значительно более длительным, чем при использовании пероральных гепантов.
После того как принято решение назначить профилактический препарат, направленный на CGRP, выбор между моноклональным антителом и гепантом часто определяется предпочтениями пациента.
Часть пациентов предпочитает регулярный приём таблеток, другие — инъекцию один раз в четыре недели или внутривенную инфузию один раз в три месяца

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ CGRP-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВНа сегодняшний день не проведено исследований, которые бы определяли оптимальный момент прекращения профилактической терапии CGRP-ориентированными препаратами у пациентов с устойчивым положительным ответом.
Также неизвестно, обладают ли препараты, направленные против CGRP, модифицирующим заболевание эффектом при длительном применении. Этот вопрос особенно актуален, учитывая благоприятный профиль безопасности этих средств (3).
Ситуация усложняется у пациентов, которые не демонстрируют улучшения после курса лечения разумной продолжительности. Несмотря на то что клинический эффект иногда наблюдается уже в первые сутки или первую неделю после начала терапии (35–37), исследования с эренумабом и галканезумабом показали, что у части пациентов, не достигших значимого улучшения в течение первого месяца лечения, может наблюдаться существенное снижение частоты приступов после трёх и более месяцев терапии (38,39).
Для обеспечения адекватной терапевтической пробы CGRP-ориентированные профилактические препараты следует назначать минимум на шесть месяцев. Если лечение оказывается успешным, вероятна возможность попытки перерыва через 12–18 месяцев непрерывной терапии (3).
Проведение рандомизированных исследований по управляемой отмене подобных препаратов позволило бы разработать более чёткие, основанные на доказательствах, рекомендации по прекращению лечения.

СМЕНА ПРЕПАРАТА ВНУТРИ КЛАССА CGRP-МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛДля моноклональных антител показано, что смена препарата с антитела к рецептору на антитело к лиганду или наоборот может быть полезной для части пациентов.
В одном ретроспективном когортном исследовании оценивали пациентов, последовательно получавших два различных моноклональных антитела к CGRP. Анализировали ответ при переходе:
·       с препарата, блокирующего рецептор (эренумаб), на препарат, блокирующий лиганд,
·       и, наоборот, с антитела к лиганду на антитело к рецептору (40).
Через три месяца после смены препарата наблюдались:
·       уменьшение количества дней с головной болью в месяц,
·       снижение потребности в лекарствах для купирования острых приступов,
·       уменьшение выраженности инвалидизации.
Направление смены — с антитела к рецептору на антитело к лиганду или наоборот — не влияло на результаты (40).
В ретроспективном анализе дневников головной боли у пациентов с мигренью (n = 78), у которых проводили переход с эренумаба на галканезумаб или фреманезумаб из-за недостаточного эффекта или плохой переносимости эренумаба, было показано значимое снижение числа дней с головной болью к третьему месяцу (с 20.8 до 17.8 дней; P = .009) (41).
В последующем исследовании, в котором, напротив, пациенты переходили с галканезумаба или фреманезумаба на эренумаб, также было показано снижение количества дней с головной болью к третьему месяцу лечения (с 18.6 до 14.5; P < .001) (42).
При принятии решения о смене одного моноклонального антитела на другое учитывают:
·       точку приложения (лиганды против рецептора),
·       частоту дозирования (ежемесячное или ежеквартальное введение),
·       форму введения (подкожно или внутривенно) (3).
Пациенты, не ответившие на один препарат из группы моноклональных антител к CGRP, могут также получить пользу при переходе на гепант (римегепант или атогепант).

КОМБИНИРОВАНИЕ CGRP-ОРИЕНТИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВНесколько небольших исследований с римегепантом и уброгепантом демонстрируют возможность совместного применения моноклональных антител к CGRP и гепантов.
Первые сообщения представляли собой серию клинических случаев (n = 2), в которых пациенты одновременно получали:
·       римегепант для лечения острых приступов,
·       эренумаб в качестве профилактики (43).
Затем были опубликованы данные открытого долгосрочного исследования безопасности римегепанта (44), в котором 13 пациентов одновременно получали:
·       эренумаб (n = 7),
·       фреманезумаб (n = 4),
·       галканезумаб (n = 2).
Среди этих пациентов:
·       5 человек (38 процентов) сообщили хотя бы об одном нежелательном явлении,
·       у 2 (15 процентов) отмечался лёгкий или умеренный назофарингит,
·       других нежелательных явлений, встречавшихся более чем у одного пациента, не было.
Ни у одного пациента, получавшего римегепант на фоне терапии моноклональным антителом, не зарегистрировано:
·       серьёзных нежелательных реакций,
·       прекращения лечения из-за побочных явлений,
·       признаков лекарственного поражения печени (повышение уровня аминотрансфераз более чем в три раза выше верхней границы нормы) (44).
В проспективном наблюдательном исследовании COURAGE (многократные приступы, приложение для ведения дневника головной боли) 245 пациентов использовали уброгепант 50 или 100 миллиграммов для купирования острых приступов в течение 30 дней, при этом они одновременно получали моноклональное антитело к CGRP в профилактическом режиме (чаще всего эренумаб — 44.5 процента, галканезумаб — 35.1 процента).
За 30 дней и при лечении до десяти приступов уброгепантом:
·       51.3 процента пациентов достигли облегчения боли через 2 часа,
·       34.7 процента — восстановления функции через 2 часа (45),
·       73 процента пациентов, использовавших комбинацию уброгепанта и моноклонального антитела к CGRP, были удовлетворены лечением (46).
Имеющиеся данные позволяют заключить, что гепанты могут безопасно назначаться пациентам, которые уже получают профилактическую терапию моноклональными антителами к CGRP, с минимальными проблемами безопасности и переносимости.

НОВЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПАРАДИГМЫ В ЭПОХУ CGRP-ОРИЕНТИРОВАННОЙ ТЕРАПИИГраница между острым и профилактическим лечением мигрени становится всё менее чёткой благодаря CGRP-ориентированным препаратам, которые обладают выраженной эффективностью в обеих ролях.
Длительные эпидемиологические исследования показали, что частота мигрени у одного и того же пациента может значительно варьировать во времени, формируя картину так называемых «американских горок мигрени» (migraine roller coaster) (47).
Пациенты, используя римегепант для купирования острых приступов, иногда постепенно переходят к профилактическому режиму, если частота головных болей возрастает. Напротив, при снижении частоты приступов они могут снова перейти на исключительно острое применение. Подобный гибридный подход, ставший возможным после одобрения римегепанта и как острого, и как профилактического средства, широко используется в клинической практике, хотя и не подтверждён строгими клиническими исследованиями.
Другие доступные гепанты изучались исключительно либо как острые, либо как профилактические препараты.
Ситуационная профилактикаВторая формирующаяся парадигма — так называемая «ситуационная профилактика», когда пациенты принимают препарат в полностью бессимптомном периоде, но в ситуации ожидаемого кратковременного повышения риска приступа (пример приведён в клиническом случае 4-2) (48).
Ситуационная профилактика применяется:
·       при краткосрочной профилактике менструальной мигрени,
·       при так называемых «субботних утренних головных болях»,
·       при приступах, связанных со стрессом или путешествиями.
Хотя краткосрочная профилактика менструальной мигрени была изучена для триптанов с длительным периодом полувыведения и нестероидных противовоспалительных средств, исследований с гепантами пока нет (49).
Автор отмечает хороший клинический опыт применения гепантов с более длительным периодом полувыведения при:
·       менструальной мигрени,
·       субботних утренних головных болях,
·       мигрени, связанной со стрессом или поездками.
Лечение в продромеТретья новая парадигма предполагает лечение на стадии продрома, ещё до появления боли, с целью предотвратить развитие головной боли. Эффективность такого подхода была показана в крупном рандомизированном исследовании Prodrome Study (50).
Если рассматривать продром как начальный этап мигренозного приступа, такой подход можно трактовать как особую форму острого лечения (50).
ЗАКЛЮЧЕНИЕСуществует множество вариантов профилактической терапии мигрени, включая традиционные пероральные препараты с доказанной эффективностью. За последние годы появились два новых класса лекарственных средств, направленных против CGRP.
К ним относятся:
·       инъекционные моноклональные антитела — эптинезумаб, эренумаб, фреманезумаб и галканезумаб,
·       пероральный маломолекулярный антагонист рецептора CGRP атогепант,
который обладает доказанной профилактической эффективностью при эпизодической и хронической мигрени,
·       римегепант, эффективность которого в профилактике пока продемонстрирована только при эпизодической мигрени.
CGRP-ориентированные препараты в целом имеют благоприятный профиль безопасности. Не выявлено:
·       значимых проблем с печёночной токсичностью,
·       связи с развитием лекарственно-индуцированной головной боли вследствие чрезмерного использования препаратов.
Различия в фармакокинетике, путях введения, частоте дозирования и профиле переносимости предоставляют дополнительную гибкость в выборе схемы терапии, что позволяет клиницистам адаптировать лечение к изменяющимся потребностям пациента.
Формирующиеся терапевтические подходы, включая комбинированную терапию, ситуационную профилактику и лечение в продроме, представляют значительный интерес, хотя требуют дальнейшего изучения и подтверждения в проспективных исследованиях.